С 1990-х годов неферментирующие грамотрицательные бациллы (Non-Fermentative Gram-Negative Bacteria, далее «неферментирующие бактерии») с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) стали важными возбудителями госпитальных инфекций и быстро растут. Неферментирующие бактерии — это большая группа грамотрицательных бацилл, которые не могут использовать или могут только окислять и использовать глюкозу (не ферментирующие глюкозу), аэробные или частично анаэробные, в основном включающие Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter, Maltophilus, Burkholderia cepacia и Bacillus faecalis и др. Среди них Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter spp. (80%-90% Acinetobacter baumannii) вызывают особое беспокойство из-за их сильной приспособляемости к окружающей среде и высокой лекарственной устойчивости и распространения, что делает их «супержуками» госпитальных инфекций и требует серьезного отношения со стороны клиницистов [1,2].
1. Эпидемиология неферментативных бактериальных инфекций
В последние годы эпидемиологические особенности неферментативных бактериальных инфекций были освещены в двух аспектах: во-первых, увеличение частоты нозокомиальных инфекций, особенно легочных. Надзор за устойчивостью клинических изолятов (CHINET) больниц в 14 различных регионах Китая показал, что доля Pseudomonas aeruginosa и Bacillus spp. среди грамотрицательных бактерий растет год от года, достигнув 14,8% для P. aeruginosa и 16,1% для B. immobilis в 2010 году [3]. Результаты недавнего клинического исследования внутрибольничной пневмонии (ВП) в 16 крупных учебных больницах Китая показали, что частота выделения P. aeruginosa и Fusobacterium spp. составила 20,9% и 29,2% соответственно, занимая две верхние позиции и превышая 50% от общей частоты выделения патогенных бактерий, и заставляет задуматься тот факт, что это увеличение произошло в то время, когда люди достигли большого прогресса в диагностике, лечении и профилактике ВП. Во-вторых, растет уровень лекарственной устойчивости неферментирующих бактерий, особенно Pseudomonas aeruginosa и Fusobacterium spp. Данные глобального эпиднадзора за бактериальной устойчивостью (SENTRY) показывают, что неферментирующие бактерии занимают первое место среди возбудителей ХАП, что сопровождается ежегодным ростом устойчивости к широко используемым противомикробным препаратам [4]. Данные эпиднадзора CHINET 2010 в Китае показали, что уровень резистентности Pseudomonas aeruginosa и Meropenem составил 30,8% и 25,8%, соответственно, в то время как уровень резистентности Bacillus spp. (89,6% для Acinetobacter baumannii) достигал 57. 1% и 58,3%, при значительном увеличении числа штаммов с панрезистентностью (PDR) (1,7% для P. aeruginosa и 21,4% для Bacillus spp. 21,4%), особенно значительным был рост лекарственной устойчивости у неподвижных бацилл [3]. Это более заметно при респираторных инфекциях, так как клинические исследования HAP в Китае показали уровень резистентности 70,7% и 48,8% для Pseudomonas aeruginosa и 48,8% для Meropenem, и 78,9% и 76,8% для Acinetobacter baumannii.
Неферментативные легочные инфекции имеют свои относительно специфические клинические особенности. Большинство из них имеют факторы восприимчивости, такие как длительная госпитализация в отделение интенсивной терапии, механическая вентиляция, трахеотомия, несъемный центральный венозный катетер, длительное применение тройных цефалоспоринов или карбапенемных антибиотиков, нахождение в одной палате с пациентами, уже инфицированными неферментирующими бактериями, небрежное отношение персонала к уборке помещений и рук. Помимо этих факторов высокого риска, инфекции Pseudomonas aeruginosa также относительно часто встречаются у пациентов с ослабленным иммунитетом, например, при дефиците нейтрофилов, после глюкокортикоидной терапии и химиотерапии солидных опухолей [5], а инфекции Fusobacterium spp. чаще встречаются у пациентов с уже существующей колонизацией дыхательных путей и длительной механической вентиляцией [6].
2. диагностика неферментативных бактериальных легочных инфекций
Поскольку колонизация дыхательных путей неферментирующими бактериями встречается чрезвычайно часто, наибольшую клиническую путаницу в отношении неферментирующих легочных инфекций в настоящее время представляет диагностическая проблема: как отличить неферментирующие бактерии, выделенные из образцов мокроты или транстрахеальной аспирации (ТТА), от колонизированных или инфицированных? Различие между колонизацией и инфекцией очень важно для рационального использования антибиотиков, иначе это может привести к недостаточной или чрезмерной терапии, но именно эта проблема до сих пор не решена в клинических условиях инфекции дыхательных путей. Что касается современного уровня знаний, то ее можно решить двумя способами. Во-первых, при сборе образцов дыхательных путей в клинических условиях пациенты должны быть соответствующим образом обучены, а при необходимости следует использовать бронхоскопический отбор проб с помощью противоопухолевой щетки, чтобы максимально повысить качество образцов дыхательного секрета. Лаборатория клинической микробиологии должна строго следить за качеством образцов мокроты. Перед инокуляцией образца мокроты следует провести микроскопию с окрашиванием по Граму, чтобы определить, является ли образец мокроты квалифицированным, и обратить внимание на наличие фагоцитоза лейкоцитов или сопутствующего феномена линии и бактериального окрашивания и морфологии. Полуколичественное и количественное бактериальное культивирование респираторных образцов может обеспечить важные референсные значения для клинических целей. Во-вторых, необходимость антибиотикотерапии у пациентов с неферментирующими бактериями, выделенными из респираторных образцов, должна основываться на следующем: (i) клинические признаки, симптомы и визуализация новых, или персистирующих, или обострившихся легочных экссудатов, инфильтратов или солидных поражений, соответствующих пневмонии; (ii) факторы хозяина, такие как основное заболевание, иммунный статус, предшествующая антибиотикотерапия и другие факторы риска, связанные с заболеваемостью, такие как продолжительность механической вентиляции; и (iii) пациенты, получающие антибиотики, состояние которых сначала улучшилось, а затем ухудшилось, чтобы вовремя сопоставить появление неферментирующих бактерий и исключить другие инфекции, такие как синусит, инфекции мочевыводящих путей или инфекции, связанные с катетером; ④ Оцените клиническое значение положительных результатов культивирования с точки зрения метода сбора образца, качества образца, концентрации бактерий (количественная или полуколичественная культура) и того, что видно в мазке. ⑤ Клинические признаки легочной инфекции существуют при множественных культурах мокроты, предполагающих чистый рост Pseudomonas aeruginosa или Acinetobacter baumannii [1].
3. Лечение неферментативных бактериальных инфекций легких
В связи с растущей бактериальной резистентностью еще одной клинической путаницей в отношении неферментативных бактериальных инфекций легких является вопрос лечения: как следует подбирать антибиотикотерапию в условиях выраженной лекарственной устойчивости? Препараты, которые когда-то применялись для лечения неферментативных бактериальных инфекций, включают антипсевдомонадные пенициллины и цефалоспорины, аминотранс, аминогликозиды, фторхинолоны, карбапенемы и др. Особенно карбапенемы раньше были очень важными и эффективными препаратами для лечения неферментативных бактериальных инфекций. Однако в последние годы, в связи с быстрым ростом лекарственной устойчивости неферментирующих бактерий, а также устойчивости к большинству других антибиотиков в то же время, в результате чего растет число штаммов с тяжелой лекарственной устойчивостью (XDR) и даже PDR, так что применение чувствительных препаратов очень ограничено, в настоящее время рекомендуемые терапевтические препараты Pseudomonas aeruginosa только полимиксин, новые карбапенемы, такие как биапенем и дорипенем, а Acinetobacter baumannii только сульбактам, полимиксин, тигециклин. У A. baumannii только сульбактам, полимиксин и тигециклин. Поэтому клиническое лечение МЛУ неферментативной пневмонии очень сложно, и большинство выступает за использование комбинаций антибиотиков, основанных на карбапенемах, сульбактаме и полимиксине соответственно, в сочетании с различными комбинациями хинолонов, аминогликозидов, миноциклина, тигециклина, рифампина, макролидов. Антимикробные исследования in vitro показали различную степень синергизма комбинированной терапии, например, карбапенемы (имипенем) в сочетании с амикацином или изопамицином in vitro против МЛУ Pseudomonas aeruginosa 4. 0% показали синергизм и 46,0% частичный синергизм [7], а карбапенемы (меропенем) в комбинации с сульбактамом in vitro против карбапенем-резистентных Acinetobacter baumannii 29,2% показали синергизм, 47,9% частичный синергизм и 10,5% аддитивность [8]. Доза сульбактама должна быть соответствующим образом увеличена, если он применяется для лечения неферментативных инфекций, вызванных Bacillus spp., и за рубежом рекомендуется 6,0-8,0/сут (в 3-4 приема). Принципы лечения комплексной неферментативной антибиотикотерапии: ① придерживаться целенаправленной терапии, использовать необходимое эмпирическое лечение в селективных случаях и по возможности выбирать чувствительные антибактериальные препараты в соответствии с результатами лекарственной чувствительности; ② при инфекции Pseudomonas aeruginosa рекомендуется комбинированная терапия антипсевдомонадными β-лактамами в сочетании с антипсевдомонадными хинолонами или аминогликозидами, при карбапенем-резистентной, особенно PDR P. aeruginosa При карбапенем-резистентных инфекциях Pseudomonas aeruginosa, особенно PDR, рекомендуется комбинированная терапия на основе полимиксина, причем полимиксин и аминогликозиды могут применяться одновременно путем небулайзной ингаляции; (3) при карбапенем-чувствительных Fusobacterium spp. (4) Оптимизируйте режим дозирования и способ введения в соответствии с принципами ПК/ПД антибиотиков, например, β-лактамы следует вводить чаще и в течение более длительного времени, они обычно требуют применения больших доз и более длительных курсов терапии [1,9].
4. Профилактика неферментативных бактериальных инфекций легких
Важно отметить, что антиинфекционная терапия может быть временно не нужна, если только выделенная культура респираторного секрета положительна на неферментирующие бактерии без клинических симптомов или визуализационных данных. Пациенты с механической вентиляцией должны быть экстубированы как можно скорее, если позволяет их состояние, а при необходимости они могут использовать неинвазивный аппарат искусственной вентиляции легких для помощи в дыхании. С другой стороны, в клинической практике легко упустить из виду профилактику. Наиболее важными мерами по борьбе с неферментативной пневмонией являются правильное использование антибиотиков и предотвращение вспышек неферментативных бактерий в медицинских учреждениях. Например, разработка рекомендаций по лечению антибиотиками и стратегий ротации антибиотиков; предотвращение загрязнения увлажнителей, аспираторов и мебели, манжет для измерения артериального давления, внимание к гигиене рук медицинского персонала, изоляция и дезинфекция у постели восприимчивых пациентов, гигиена полости рта и чистота во время медицинских инвазивных операций [1].
Ссылки
1. Shi Y. Правильная реакция на легочную инфекцию Bacillus immobilis. Chinese Journal of Respiratory and Critical Care, 2012, 11:13-14.
2. Fujitani S, Sun HY, Yu VL, et al. Пневмония, вызванная Pseudomonas
aeruginosa: Часть I: эпидемиология, клинический диагноз и источник.
Chest,2011,139:909-919.
3. Wang F, Zhu D-M, Hu F-P, et al. 2010 China CHINET bacterial resistance surveillance. Китайский журнал инфекции и химиотерапии, 2011, 11:321-332.
4. Jones RN. Микробная этиология внутрибольничной бактериальной пневмонии
и вентилятор-ассоциированной бактериальной пневмонии,
2010, 51(S1):S81-S87.
5. Tumbarello M, Repetto E, Trecarichi EM, et al. Multidrug-resistant
Pseudomonas aeruginosa инфекции кровотока: факторы риска и смертность.
Epidemiol Infect,2011,139:1740-1749.
6. Anunnatsiri S, Tonsawan P. Факторы риска и клинические исходы
бактериемии Acinetobacter baumannii с множественной лекарственной устойчивостью в университетской больнице.
Southeast Asian J Trop Med Public Health, 2011, 42:693-703.
7. Song W, Woo HJ, Kim JS, et al. In vitro активность бета-лактамов в
в сочетании с другими антимикробными препаратами против устойчивых штаммов
Pseudomonas aeruginosa. Int J Antimicrob Agents, 2003, 21:8-12.
8. Kiffera CRV, Jorge LM, Sampaioa JLM, et al. In vitro синергетическое испытание
меропенема и сульбактама против клинических изолятов Acinetobacter baumannii.
Diag Microbiol Infect Dis, 2005, 52:317-332.
9. Arnold HM, Sawyer AM, Kollef MH. Использование вспомогательной аэрозольной
антимикробной терапии в лечении псевдомонас аэругиноза и
Respiratory Care.
Статьи в печати. Опубликовано 17 февраля 2012 г. в формате DOI:
10.4187/respcare.01556.