Результаты клинических испытаний оказались противоречивыми в отношении того, что предпочтительнее — ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) в отдельности или блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) в отдельности или ИАПФ в сочетании с БРА — у пациентов с хронической болезнью почек с протеинурией.
Новый мета-анализ, проведенный докторами Пьеро Руджененти и Джузеппе Ремуцци, недавно опубликованный в журнале The Lancet, показывает, что двойная блокада ренин-ангиотензиновой системы (РАС) является наиболее эффективным средством профилактики развития болезни конечной стадии почек (БКП) у пациентов с диабетом и заболеванием почек. Комбинированная терапия должна быть наиболее эффективным средством защиты почек, если она индивидуализирована путем тщательного подбора дозы.
Мета-анализ антигипертензивных препаратов у пациентов с диабетом показал, что комбинация ACEI и ARB заняла первое место в профилактике ESRD у 43 256 пациентов с диабетом и заболеванием почек, за ней следовали только ACEI и ARB. Этот анализ показал, что польза от лечения не зависела от контроля артериального давления и была связана с улучшением протеинурии.
Блокаторы кальциевых каналов (БКК), по-видимому, не оказывали никакого предполагаемого почечного защитного эффекта, в то время как ингибиторы ренина были связаны с прогрессированием почечной болезни. Сравнительный анализ показал более низкую смертность при использовании АПФ (отдельно или в комбинации с БКК), АРБ или диуретиков по сравнению с ингибиторами, не относящимися к РАС.
Данные свидетельствуют о том, что повышение выживаемости пациентов при использовании препаратов на основе АПФ не является мифом. Предыдущие данные мета-анализа той же популяции показали, что у пациентов с сахарным диабетом, получающих лечение АПФ, снижается смертность от всех причин и сердечно-сосудистая смертность.
Однако из-за хорошо известных ограничений сетевых мета-анализов данные о ренопротекторном эффекте двойной блокады RAS вновь оживили дискуссию о роли комбинаций ACEI и ARB в профилактике и лечении диабетической нефропатии.
Комбинированная стратегия лечения более эффективна в ингибировании RAS, чем другие препараты, используемые по отдельности (даже в максимальной рекомендованной дозе). Поскольку прогрессирование заболевания почек в значительной степени опосредуется ангиотензином II (AngII), двойная блокада RAS синергично предотвращает выработку и активацию AngII и может быть более эффективной в снижении протеинурии и предотвращении или даже обращении вспять гломерулосклероза, гломерулярного интерстициального повреждения и тубулярного повреждения.
Впервые о преимуществах двойной блокады RAS у людей было сообщено в исследовании CALM. Исследование включало 199 пациентов с гипертонией, диабетом 2 типа и микропротеинурией, и 12 недель комбинированной терапии оказались более эффективными в снижении протеинурии по сравнению с пациентами, получавшими только кандесартан или леноприл.
Многие последующие исследования показали, что у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа с микроальбуминурией или массивной протеинурией комбинация АПФ и АРБ оказывает более сильный эффект снижения протеинурии, чем лечение только АПФ или АРБ. Поскольку снижение протеинурии связано с уменьшением числа почечных и сердечно-сосудистых событий, выдающийся эффект двойной блокады RAS по снижению протеинурии, как мы надеемся, приведет к долгосрочной эффективной защите почек и сердечно-сосудистой системы, особенно у пациентов с диабетической нефропатией.
Эти ожидания были опровергнуты исследованием VA NEPHRON D, рандомизированным контролируемым исследованием, в котором сравнивалась комбинированная терапия (АПФ леноприл и АРБ лозартан) с одним только лозартаном у 1448 пациентов с диабетом 2 типа и выраженной нефропатией.
К сожалению, это исследование было преждевременно прекращено по причинам безопасности и неважности, что заставило многих диабетологов и нефрологов отказаться от стратегии двойной блокады RAS, классифицируя ее как вредное вмешательство для пациентов с диабетом. Даже органы медицинского регулирования (такие как Европейский комитет по лекарственным средствам) не признали новую защитную роль двойной терапии при ESRD, ограничивающей комбинацию RAS.
На самом деле, на момент закрытия исследования VA NEPHRON D двойная блокада RAS снизила количество событий ESRD на 34% по сравнению с использованием только клоксацина, что является эффектом, который никогда не был получен ранее. Снижение риска было связано со значительным уменьшением протеинурии.
В исследовании RENAAL гипопротеинурический эффект лозартана по сравнению с группой плацебо был аналогичен снижению риска развития ESRD. Однако эффект лечения проявился в незначительной степени через 2,2 года наблюдения и был статистически значимым только через 3,2 года. Когда исследование VA NEPHRON D было остановлено, а исследование RENALL было преждевременно прекращено, ренопротективный эффект лозартана также мог быть неизбежно упущен.
В исследовании RENALL пациенты могли подвергнуться более интенсивному тестированию, а увеличение дозы лечения не было вынужденным, что позволило предотвратить неожиданные нежелательные явления в исследовании VA NEPHRON D и сделать исследование свободным от проблем безопасности.
Рекомендации для диабетологов и нефрологов по рассмотрению стратегии комбинированного лечения ACEI и ARB
Тот факт, что неблагоприятные события (например, гипотония, гиперкалиемия, острое почечное повреждение AKI) привели к преждевременному закрытию исследования, упустил возможность продемонстрировать клинически значимый ренопротективный эффект. Действительно, чрезмерное снижение артериального давления может способствовать развитию сердечно-сосудистых событий и AKI, особенно у пожилых пациентов с диабетом.
Кроме того, полная блокада RAS может притупить адаптацию почечных сосудов (ауторегуляцию) и снизить перфузионное давление, что чрезвычайно снижает гломерулярное давление и перфузию, и могут последовать AKI и гиперкалиемия, особенно когда почечная перфузия еще более нарушена, например, при почечном сосудистом заболевании (поражающем более 20% пациентов с диабетом) или при дегидратации, кровотечении, сердечной недостаточности, травме, сепсисе и других сопутствующих заболеваниях. болезни.
Избыток нежелательных явлений, связанных с двойной блокадой RAS в исследовании VA NEPHRON D, можно объяснить связанными с лечением и потенциально обратимыми гемодинамическими эффектами. Убедительно, что рекомендуемая низкодозовая комбинация ACEI и ARB приводила к эффективной блокаде RAS без чрезмерного снижения артериального давления и с минимальными побочными эффектами. В этом контексте текущее исследование VALID было разработано с целью проверить, являются ли половинные дозы ACEI и ARB более эффективными, чем по отдельности, в замедлении снижения GFR и отсрочке наступления ESRD.
В ожидании результатов исследования VALID мы рекомендуем диабетологам и нефрологам, а также администраторам здравоохранения пересмотреть стратегию сочетания терапии АПФ и АРБ, поскольку эта стратегия может быть наиболее эффективным средством безопасного снижения или предотвращения прогрессирования хронической протеинурической нефропатии, обеспечивая индивидуальную дозировку и переносимость. Было доказано, что такой подход позволяет стабилизировать функцию почек и предотвратить ESRD.
В свете этих данных больно узнавать, что коллеги отказались от стратегий двойной блокады из-за боязни развития у пациентов АКИ или других осложнений, так же, как от химиотерапии отказываются из-за боязни фебрильной нейтропении у онкологических больных. Конечно, стратегия двойной блокады требует большей осторожности со стороны врача, чтобы обеспечить быстрое прекращение блокады RAS в случае обострения заболевания, но преимущества такой терапии стоят дополнительных усилий.