Боковой амиотрофический склероз (БАС) — это смертельное нейродегенеративное заболевание, являющееся наиболее распространенной формой болезни двигательных нейронов (БДН). Патогенез заболевания до конца не изучен, но болезнь затрагивает нейроны верхних и нижних двигательных нервов и характеризуется прогрессивно нарастающей слабостью конечностей, атрофией мышц и фасцикуляцией конусов, симптомами поражения костномозговых нервов, такими как невнятная речь и дисфагия, и поражением дыхательных мышц с одышкой, ночным апноэ сна и, в конечном итоге, дыхательной недостаточностью. Наиболее распространенной причиной смерти при ALS является дыхательная недостаточность, некоторые пациенты умирают от недоедания или аспирационной пневмонии.
Заболеваемость ALS невелика и колеблется от 0,40 до 2,96 на 100 000 человеко-лет, а этиология ALS до сих пор неясна, при этом клиническая картина значительно неоднородна, а диагностические критерии в разных странах используются разные, что затрудняет сбор клинических данных и статистику. Эпидемиологические и этиологические исследования ALS могут быть необъективными. Создание популяционных реестров и использование новых методов исследования позволили в определенной степени улучшить данные и уменьшить погрешность исследований. Рассматриваются клиническая картина, стадирование, диагностические критерии и лечение ALS, обсуждается взаимосвязь между различными аспектами характеристик ALS и прогнозом заболевания, а также современные научные разработки.
I. Клинические проявления
Характерными клиническими проявлениями ALS является одновременное поражение верхних и нижних двигательных нейронов в нескольких сегментах продолговатого и спинного мозга. Вовлечение верхних двигательных нейронов включает гиперактивность сухожильных рефлексов, повышенный мышечный тонус и мышечные спазмы; вовлечение нижних двигательных нейронов включает слабость конечностей, атрофию мышц, фибрилляцию мышц (мерцание) и снижение или отсутствие сухожильных рефлексов; вовлечение продолговатого мозга включает дисфагию, невнятную речь, атрофию мышц языка и мерцание. Первым симптомом может быть даже поражение дыхательных мышц. Наиболее распространенной жалобой и первым симптомом обычно является прогрессирующая слабость. Некоторые пациенты могут жаловаться на сенсорные нарушения, но обычно нет никаких признаков сенсорных нарушений, а функция сфинктера мочевого пузыря и прямой кишки хорошо сохранена. Слабость обычно начинается односторонне в одном сегменте спинного мозга, с вовлечением других сегментов по мере прогрессирования заболевания. Другими нетипичными первыми симптомами могут быть потеря веса, мышечные спазмы и фибрилляции без значительной слабости, изменения личности и фронтотемпоральная когнитивная дисфункция.
Клиническая классификация
Существуют различные способы классификации ALS, наиболее распространенной является классификация ALS в зависимости от места начала заболевания и клинических проявлений.
(1) ALS, инициированный конечностью (limb-onset ALS), при котором поражение верхних или нижних двигательных нейронов является первым признаком, проявляющимся в верхних или нижних конечностях, что составляет 70% пациентов.
(2) ALS с бульбарным началом, при котором первыми признаками являются невнятная речь и дисфагия, а затем поражение конечностей; на этот тип приходится 25% пациентов.
(3) первичный боковой склероз (PLS), который является редкой формой ALS, начинающейся после 40 лет и характеризующейся поражением только верхних двигательных нейронов без поражения нижних двигательных нейронов в течение 4 лет, и диагностируется как поражение верхних двигательных нейронов (UMN-D-ALS), если поражение нижних двигательных нейронов присутствует в течение 4 лет. ALS).
(4) Прогрессирующая мышечная атрофия (ПМА), которая характеризуется только признаками поражения нижних двигательных нейронов и имеет значительную клиническую гетерогенность.
(5) Другие редкие типы, такие как синдром «сломанной руки» (FAS) и синдром «сломанной ноги» (FLS), которые проявляются признаками и симптомами, ограниченными одной областью конечности в течение более 12 месяцев, без признаков вовлечения других областей.
Однако клинические исследования показали, что у большинства пациентов с PLS и PMA по мере прогрессирования заболевания в конечном итоге развивается поражение как верхних, так и нижних двигательных нейронов, и их клиническая картина не отличается от классического ALS.
Исследования показали, что существуют различия в выживаемости между подтипами, за исключением PLS, который имеет самую длительную выживаемость, и ALS с более коротким медуллярным началом и более длительным началом заболевания конечностей. Некоторые исследования показали, что конкретные подтипы ALS, такие как FAS, FLS или PMA, имеют значительно более длительную выживаемость, чем классический ALS, и в литературе сообщалось, что слабость дыхательных мышц является важным фактором плохого прогноза. В исследовании 1188 британских пациентов с АЛ и 432 австралийских пациентов, наблюдавшихся в течение 14 и 12 лет соответственно, FAS и FLS имели более длительную выживаемость и более высокие показатели 5-летней выживаемости, чем АЛС, инициированный конечностью, а анализ выживаемости по методу Каплана-Мейера подтвердил, что FAS, FLS и PMA имели значительно более длительную выживаемость, чем АЛС, инициированный конечностью. Аналогичные результаты были получены в исследовании Forbes et al. в Шотландии, где пациенты с медуллярным началом заболевания имели более короткое время выживания, чем пациенты с началом заболевания конечностей, а пациенты с поражением верхнего и нижнего двигательных нейронов имели более короткое время выживания, чем пациенты с поражением только нижнего двигательного нейрона.
III. Диагностические критерии
Всемирная федерация неврологии (WFN) впервые предложила Эль-Эскориальские диагностические критерии ALS в 1990 году, которые классифицировали ALS на четыре уровня: подтвержденный ALS, предполагаемый ALS, вероятный ALS и подозреваемый ALS, основанные на наличии или отсутствии поражения верхних и нижних двигательных нейронов в продолговатом мозге, шейном, грудном и пояснично-крестцовом сегментах. С целью повышения чувствительности и точности диагностики WFN в 1998 году пересмотрела диагностические критерии El Escorial и назвала их диагностическими критериями Airlie House, в которых была введена концепция лабораторного сопровождения предполагаемого ALS и использована электромиография как важный инструмент для выявления повреждения нижних двигательных нейронов. В 2006 году на основе диагностических критериев Е1 Escorial и Airlie House был введен диагностический критерий Awaji-shima, который гласит, что клинические проявления и ЭМГ проявления одинаково важны в диагностике повреждения нижнего двигательного нейрона. Поэтому различие между лабораторным подтверждением предполагаемого ALS не является необходимым, поэтому диагностические уровни ALS были переклассифицированы как подтвержденный ALS, предполагаемый ALS и вероятный ALS, и был сделан вывод, что потенциалы фибрилляции пучков являются таким же признаком денервации мышц, как потенциалы фибрилляции и положительные острые волны, при условии, что хроническое нейрогенное повреждение присутствует на ЭМГ игольчатого электрода.
Большинство исследований показали, что различные уровни диагностики являются одним из наиболее важных факторов, влияющих на прогноз АЛС, причем при диагностическом классе АЛС выживаемость пациентов короче по сравнению с другими диагностическими классами. Однако было высказано предположение, что диагностическая оценка, полученная на основе критериев Е1 Эскориала и Эйрли Хауса, не предсказывает прогноз пациентов с АЛС. Что касается причин корреляции между диагностическим классом и прогнозом у пациентов с ALS, некоторые ученые считают, что для достижения диагностического класса в любом из диагностических критериев требуется наличие поражения верхних и нижних двигательных нейронов в трех сегментах, что предполагает, что заболевание уже обширно на момент презентации, и поэтому прогноз плохой.
Клинические особенности
1. Возраст начала заболевания.
Общепринято, что пиковый возраст начала ALS составляет 50-75 лет, однако средний возраст начала заболевания в разных исследованиях не совпадает, а в нескольких исследованиях средний возраст начала заболевания составляет менее 50 лет. Некоторые исследования показали различия в среднем возрасте начала заболевания между различными подтипами ALS, при этом у больных с медуллярным началом возраст начала заболевания более поздний. Большинство исследований показали, что чем позже возраст начала заболевания, тем хуже прогноз, т.е. возраст начала заболевания является важным предиктором прогноза у пациентов с ALS. Однако анализ, проведенный Bettoni et al. среди 121 пациента в Италии, не выявил значительной корреляции между возрастом и прогнозом. До сих пор не существует единого объяснения связи между возрастом и прогнозом у пациентов с ALS, поскольку для пожилых пациентов характерно больше сопутствующих заболеваний, более поздняя презентация, более высокий уровень ошибочного диагноза и меньшая доля тех, кто принимает лекарства, все это может влиять на выживаемость, поэтому необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, влияет ли сам возраст или другие возрастные факторы на прогноз пациентов с ALS.
2. Пол.
Заболеваемость АЛС варьирует между полами, причем у мужчин она выше, чем у женщин, от 1,1:1 до 3:1, а при особом подтипе АЛС, ФАС, мужчин значительно больше, чем женщин. Wijesekera et al. сообщили о преобладании женщин среди пациентов с медуллярным началом АЛС (мужчины:женщины = 0,9:1). В последние годы отмечается рост заболеваемости АЛС у женщин, и этому могут быть свои причины.
(1) Образ жизни и условия работы женщин становятся все более похожими на образ жизни и условия работы мужчин.
(2) увеличение числа курящих женщин
(3) различия в методах экспериментального проектирования и географических характеристиках между исследованиями.
Взаимосвязь между полом и прогнозом ALS в разных исследованиях неоднозначна. Некоторые исследования не показали значительной корреляции между полом и выживаемостью пациентов с ALS, но другие исследования показали, что прогноз для женщин хуже, чем для мужчин, в то время как несколько исследований выявили лучший прогноз для женщин. Эта разница между исследованиями связана с такими факторами, как дизайн исследования, географическое распределение и различия в условиях жизни и привычках в разных регионах, поэтому связь между полом и прогнозом ALS нуждается в дальнейшем подтверждении в более крупных исследованиях.
3. время задержки постановки диагноза.
Задержка между началом заболевания и постановкой диагноза у пациентов с ALS, о которой сообщается в различных исследованиях, сильно варьируется из-за больших различий в экономическом развитии и медицинском обслуживании между странами и регионами. Исследования показали, что в разных частях Европы задержка постановки диагноза колеблется в пределах 240-389 дней, и что разница в задержке между медуллярным и конечностным началом АЛС не является статистически значимой. Другое исследование показало, что в Великобритании наблюдалась самая длительная задержка постановки диагноза при ФАС и ФЛС (медиана 24,8 и 27,4 месяца соответственно), самая короткая — при медуллярном начале (медиана 11,2 месяца) и средняя — при АЛС с поражением конечностей (медиана 14,7 месяца). Нет единого мнения о связи между задержкой постановки диагноза и выживаемостью при ALS, при этом большинство исследований показывают, что более короткая задержка постановки диагноза свидетельствует о плохом прогнозе для пациентов с ALS, но другие исследования не показывают значительной корреляции. Более благоприятный прогноз у лиц с более длительной задержкой постановки диагноза может быть объяснен более длительным временем между появлением симптомов и обращением в клинику, что предполагает более медленное прогрессирование заболевания и, следовательно, относительно позднее обращение в клинику, если исключить.
(1) различия в медицинских условиях.
(2) объективные факторы, такие как ограниченная подвижность и плохо развитый транспорт, затрудняющие посещение пациентом клиники.
(3) неправильный диагноз и другие причины.
4. Выживание.
Большинство исследований показывают, что среднее время выживания пациентов с ALS от начала заболевания до смерти составляет 3 — 5 лет, однако ALS отличается значительной клинической гетерогенностью: у некоторых пациентов болезнь прогрессирует очень быстро, с продолжительностью заболевания <12 месяцев, а у некоторых - крайне медленно, с продолжительностью заболевания >120 месяцев или даже >240 месяцев. Средняя продолжительность выживания, зарегистрированная в разных странах и регионах, значительно отличается: средняя продолжительность выживания пациентов с ALS в тайваньской популяции в Китае составила 66,6 месяцев, пациентов с ALS в Индии — 114,8 месяцев по данным Nalini et al, пациентов с ALS в кавказской популяции — 68,6 месяцев по данным Martinez et al и Zoccolella et al. сообщили о продолжительности выживания только 28 месяцев для пациентов с ALS в итальянской популяции, а O’Toole и др. сообщили о медианной продолжительности выживания от постановки диагноза до смерти 16,4 месяца для пациентов с ALS в Ирландии. Широкие различия в сроках выживания, о которых сообщается в разных исследованиях, должны учитывать влияние различий в этнической принадлежности и образе жизни, в дополнение к различиям в методологии исследования, обработке и анализе данных. Forbes и др. предполагают, что значительно меньшая продолжительность выживания пациентов преклонного возраста по сравнению с другими пациентами может быть обусловлена такими факторами, как меньшее использование лекарств, более трудный доступ к медицинской помощи и большее количество сопутствующих заболеваний у пожилых пациентов.
V. Лечение
Рилузол — это нейропротекторный препарат, блокирующий глутаматергические нейронные пути в центральной нервной системе, что в свою очередь блокирует вольтаж-зависимые Na+ каналы на глутаматергических нервных окончаниях и активирует G белок-зависимые пути передачи сигнала. В настоящее время рилузол является единственным препаратом с доказательной базой для лечения ALS, и его длительное применение значительно продлевает выживаемость пациентов с ALS. На сегодняшний день существуют разногласия по поводу того, могут ли механическая вентиляция и гастростомия улучшить прогноз пациентов с ALS. По мере углубления понимания причинных генов, патогенеза и клинических особенностей ALS, предполагается, что будут найдены более эффективные методы лечения, позволяющие продлить жизнь, улучшить прогноз и повысить качество жизни пациентов.