В связи с широким применением антибиотиков проблема лекарственной устойчивости бактерий становится все более серьезной. Среди них восприимчивость Bacteroides immobilis к антибиотикам резко изменилась, и появились штаммы с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ), которые привлекли широкое внимание, поскольку они демонстрируют высокую степень устойчивости, и мы можем столкнуться с ситуацией, когда лекарства не будет. В этой статье будут обсуждаться только тенденции в развитии лекарственной устойчивости, варианты лечения и возникающие проблемы.
Тенденции лекарственной устойчивости у Bacillus spp.
Bacteroides — это род неферментирующих, грамотрицательных бацилл, из которых A. baumannii является наиболее распространенным условно-патогенным микроорганизмом. Он обладает сложным механизмом резистентности и склонен к множественной лекарственной устойчивости, а поскольку он очень жизнеспособен и может колонизировать больницы в течение длительного периода времени, он может вызывать вспышки инфекций.
С момента первой вспышки инфекции Acinetobacter baumannii с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-АБ) в Нью-Йорке в 1991 году, резистентность бактерии становится все более серьезной, и в 2000 году исследование SENTRY показало, что уровень резистентности к карбапенемам первого ряда вырос с 2% до 46-54% [1]. Это событие стало глобальной достопримечательностью. С тех пор устойчивость бактерии продолжала прогрессировать быстрыми темпами, и в 1998 году в больнице Национального университета Тайваня была выделена неподвижная бактерия, которая была полностью устойчива ко всем препаратам, регулярно тестируемым в настоящее время, что получило название панлекарственной устойчивости (PDR-Ab). С тех пор этот штамм быстро распространяется по всему миру.
Устойчивость этой бактерии не случайна; она соответствует общей тенденции в эволюции бактериальной лекарственной устойчивости. Современные исследования показывают, что факторы риска заражения MDR-Ab инфекцией в основном связаны с тяжестью состояния пациента, интенсивностью терапевтических вмешательств, иммунитетом, основной сердечно-легочной функцией, получением нескольких инвазивных операций, механической вентиляцией и использованием антибиотиков широкого спектра действия, что определяет ее распространение в больнице, причем наиболее распространены отделения интенсивной терапии, гематологии, трансплантации и ожоговые отделения. Он в основном вызывает внутрибольничную пневмонию, особенно пневмонию, вызванную вентилятором, бактериемию, инфекции мочевыводящих путей и менингит, среди которых инфекции нижних дыхательных путей, вызванные у пациентов с механической вентиляцией, вызывают все большую клиническую озабоченность.
Значение эволюции лекарственной устойчивости в этом организме заключается в том, что устойчивость к карбапенемам будет означать одновременную устойчивость к нескольким антибиотикам. Мало того, появление PDR-Ab может привести к тому, что мы окажемся буквально без лекарств, поэтому в последние годы наблюдается всплеск интереса к тому, как решить эту серьезную проблему.
Штаммы с множественной лекарственной устойчивостью — это штаммы, устойчивые по крайней мере к пяти из семи классов антибиотиков, обычно используемых против Pseudomonas (включая: псевдомонадные пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, хинолоны, карбапенемы, тетрациклины и сульфаниламиды). С другой стороны, штаммы с панрезистентностью (PDR) — это штаммы, которые полностью устойчивы ко всем 7 классам антибиотиков и являются особым типом МЛУ.
Лечение МЛУ-Ab — сульбактамсодержащие препараты
МЛУ-АБ, особенно карбапенем-резистентные Clostridium perfringens (CR-Ab), часто чувствительны к сульбактам-содержащим препаратам, что связано с механизмом резистентности бактерий. Поскольку основным механизмом его действия является выработка многочисленных гидролитических ферментов, в ответ на это сульбактам, в отличие от большинства β-лактамов, действует непосредственно на бактериальный пенициллин-связывающий белок PBP2, тем самым проявляя свое уникальное бактерицидное действие против Fusobacterium. Он также ингибирует широкий спектр β-лактамаз (TEM1, TEM2, SHV1 и др.) и большинство β-лактамаз ультра широкого спектра действия (ESBLs), вырабатываемых бактериями в ответ на множественную устойчивость к гидролитическим ферментам.
Значение эволюции устойчивости у Bacteroides заключается в том, что устойчивость к карбапенемам будет означать одновременную устойчивость к нескольким антибиотикам. Более того, с появлением бактерий с пан-лекарственной устойчивостью, возможно, нас подтолкнут к тому, что мы будем буквально свободны от лекарств.
Это не только теоретически, но и ряд клинических исследований, проведенных с 1996 года, подтвердили терапевтический эффект сульбактамсодержащих препаратов против МЛУ-Ab (и, в частности, против CR-Ab). Удовлетворительные результаты были получены при инфекциях ран, дыхательных путей и мочевыводящих путей, а также при тяжелой бактериемии и менингите, при этом общий процент излечения составил >80% и не было разницы между применением сульбактама отдельно и в комбинированных препаратах, что подтверждает ключевую роль сульбактама в лечении этой бактерии. Комбинированные составы сульбактама в настоящее время эмпирически рекомендуются для лечения МЛУ-АБ. В частности, эмпирический выбор ампициллина/сульбактама может значительно снизить смертность у тяжелобольных пациентов и в районах с высокой распространенностью этого штамма.
Лечение PDR-Ab
1. новое использование старых лекарств и разработка новых лекарств
Ключевым аспектом вышеупомянутого лечения MDR-Ab является то, что препараты, чувствительные in vitro, все еще существуют, но что касается PDR-Ab, как мы должны его лечить?
Текущие полезные исследования в основном направлены на низкую проницаемость и насосный механизм механизма устойчивости к лекарствам. С одной стороны, традиционные полимиксин Е (колистин) и миноциклины были выбраны потому, что они действуют в основном на клеточную мембрану бактерий и обладают сильной лекарственной проницаемостью, что приводит к медленному бактерицидному эффекту; с другой стороны, недавно был разработан новый тетрациклин, тигециклин, который преодолевает все механизмы перекачки и поэтому эффективен при резистентности, вызванной снижением приема антибиотиков. Доказано, что он эффективен при устойчивости к антибиотикам из-за снижения их потребления.
Эти исследования, казалось бы, дают проблеск надежды, но при более тщательном анализе легко понять, что применение тигециклина ограничено его побочными эффектами и частотой развития почечной недостаточности у 27% пациентов с нормальной функцией почек и 58% пациентов с уже существующей почечной недостаточностью. Кроме того, он значительно менее эффективен при пневмонии, чем при инфекциях мочевыводящих путей и кровотока (25% против 80%), которые являются наиболее распространенными очагами инфекции, что делает его менее удовлетворительным с точки зрения эффективности и побочных эффектов. Тетрациклины и их производные, несмотря на их хорошую эффективность, были изучены на небольших выборках и требуют дальнейшего подтверждения; тигециклин, новый препарат, кажется, имеет наибольший потенциал [14], но опять же, небольшой размер выборки и тот факт, что он еще не доступен, ограничивают его применение, но, по мере того, как он станет более широко использоваться, он неизбежно столкнется с появлением резистентности снова. Поэтому для штаммов с панрезистентностью необходимо продолжать накапливать опыт применения доксициклинов и тигециклина, и в то же время более актуальным является поиск точки прорыва путем выбора разумных комбинированных препаратов и соответствующих доз из имеющихся лекарств с помощью глубокого понимания механизма резистентности.
2. изучение лечения PDR-Ab
После углубленного изучения механизма лекарственной устойчивости PDR-Ab, в настоящее время считается, что производство различных гидролитических ферментов является основным механизмом лекарственной устойчивости PDR-Ab, за которым следует изменение мишени PBP и сродства, снижение проницаемости наружной мембраны и отсутствие белка проницаемости, а также механизм выкачивания и т.д. В связи с этим, мы можем изучить значение существующих препаратов.
① Нацеливание на мишени, связывающие PBP, и резистентность к ферментам — преимущества сульбактама
Уникальная роль сульбактама в МЛУ-АБ была определена выше как установление его терапевтической роли в МЛУ-АБ. Но может ли он продолжать быть полезным для штамма, который устойчив в тестах in vitro на чувствительность к лекарствам? Анализируя текущий PDR-Ab, можно обнаружить значительную долю сульбактам-содержащих препаратов в качестве медиаторов при полной резистентности. Недавние исследования позволили сделать вывод, что эндогенная антибактериальная активность сульбактама напрямую зависит от концентрации [15]. В литературе сообщалось, что выбор относительно высоких доз сульбактама (4-6 г/день) эффективен в отношении PDR-Ab. Эти полезные попытки позволяют предположить, что для панрезистентных штаммов, если имеется промежуточный препарат, он не обязательно неэффективен in vivo при использовании в адекватных дозах.
(ii) Снижение проницаемости наружной мембраны и механизмы откачки — основа для комбинированной терапии
Исследования Pseudomonas aeruginosa показали, что синергетические комбинации могут преодолевать в основном низкие уровни непроницаемости или устойчивости к откачиванию, а поскольку это один из механизмов устойчивости у P. aeruginosa, это позволяет предположить, что комбинированная терапия может быть эффективной. Однако комбинации не являются слепыми и произвольными и должны учитывать минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) препарата. Исследования с Pseudomonas aeruginosa показывают, что максимальная и безопасная доза может быть эффективной, когда МИК цефтазидима и амикацина составляет 16 мг/л, но уже не учитывается, когда МИК обоих препаратов составляет 256 мг/л и 64 мг/л, соответственно.
Исследования фармакокинетики и клинической эффективности комбинированной терапии с PDR-Ab ограничены и противоречивы при ограниченном количестве доступных исследований.
Во-первых, некоторые исследования in vitro или на животных не поддерживают комбинированную терапию. Испанские авторы сравнили фармакокинетику и фармакодинамику Тенерена отдельно или в комбинации с амикацином в модели пневмонии Bacteroides immobilis у морских свинок. Результаты показали снижение максимальной концентрации в плазме (Cmax) и площади под кривой (AUC) и увеличение бактериальных концентраций в легочной ткани после комбинации тайленола с амикацином, причем результаты были одинаковыми как для чувствительных к тайленолу, так и для устойчивых штаммов. Это говорит о том, что противомикробный эффект может быть ослаблен комбинацией препаратов.
Однако HsuehPR и др. в исследовании синергической комбинации пришли к другому выводу, предположив, что имипенем в комбинации с сульбактамом или в комбинации с амикацином показал синергический эффект, тогда как имипенем в комбинации с хинолонами или хинолоны в комбинации с сульбактамом не показали синергического эффекта. В то же время авторы отмечают, что хотя синергетический эффект привел к снижению значения МИК, это значение все равно превышало уровень в плазме крови, достижимый при использовании обычных доз антибиотиков, что говорит о том, что терапевтический потенциал таких комбинаций может быть ограничен. Однако они также не отрицают, что некоторые пациенты успешно лечились высокими дозами имипенема (3 г/день) в сочетании с сульбактамом. Очевидно, что могут существовать различия в фармакокинетике этого резистентного штамма in vivo и in vitro, и нам необходимо продолжить изучение значения комбинированных фармакокинетических тестов и различий в фармакокинетических/фармакодинамических эффектах in vivo и in vitro для оказания клинической помощи.
Недавние фармакокинетические исследования in vitro сравнили действие комбинаций между нетрадиционными терапевтическими агентами. Исследования показали, что только доксициклин, мукомицин и рифампицин обладают 92%, 100% и 64% чувствительностью к Fusarium oxysporum соответственно. Комбинация доксициклина и мукормицина оказывала синергическое действие на все штаммы, в то время как мукормицин в сочетании с рифампицином оказывал синергическое действие только на 20% штаммов, а мукормицин в сочетании с меропенемом — на 12% штаммов. Предполагается, что комбинация доксициклина и мукомицина может быть лучшим вариантом. Однако о клинической осуществимости и истинной эффективности не сообщалось.
В последние годы были предложены различные модели комбинаций антибиотиков, такие как: цефоперазон/сульбактам или другие цефалоспорины в сочетании с амикацином, имипенем в сочетании с амикацином, цефоперазон/сульбактам в сочетании с амикацином и имипенемом, β-лактамы в сочетании с фторхинолонами или рифампицином Поскольку все они представлены в небольших выборках, нам трудно оценить преимущества и недостатки их действия.
По мере изучения механизмов резистентности был выявлен специфический набор ферментов. В одной из статей указывалось, что 96,4% ПЦР на гидролазу карбапенема OXA-23 была положительной у штамма A. baumannii, выделенного в Китае в 2004 году, а соответствующие исследования показали, что этот штамм был чувствителен только к полимиксину В, миноциклину (доксициклину) и цефоперазону/сульбактаму в качестве промежуточных продуктов. Это говорит о том, что, понимая местные эпидемиологические особенности лекарственно-устойчивых бактерий и опираясь на соответствующие исследования, можно подбирать препараты эмпирически, даже если генетический анализ устойчивости не может быть проведен в каждом конкретном случае. В нашем отделении мы эмпирически подбирали адекватные дозы цефоперазона/сульбактама в сочетании с миноциклинами в течение определенного периода времени в ответ на эту эпидемиологическую особенность, что дало хорошие результаты.
В заключение следует отметить, что при выборе комбинированной схемы лечения следует, с одной стороны, учитывать значения МИК препаратов, а с другой — как можно больше узнать об основных фенотипах местной лекарственной устойчивости, чтобы облегчить рациональное сочетание препаратов при различных механизмах резистентности.
Проблемы в клинике
1. как выбрать препараты для лечения Bacteroides immortalis, не обладающих множественной лекарственной устойчивостью
Часто перед нами встает вопрос: отдавать ли предпочтение традиционным карбапенемам первой линии или избегать их, если бактерии чувствительны к нескольким антибиотикам, включая карбапенемы. Поскольку устойчивость бактерий растет, нам необходимо учитывать не только эффективность препарата, но и индукцию резистентности и ее влияние на общую тенденцию развития резистентности. Как упоминалось ранее, устойчивость бактерий тесно связана с широким использованием антибиотиков, и Bacteroides immobilis не является исключением. Большое количество современных исследований указывает на применение карбапенемов как на независимый фактор риска развития МЛУ-АБ. Поэтому при лечении инфекций мы должны учитывать устойчивость бактерий к антибиотикам и по возможности выбирать эффективные препараты с низкой индуцированной устойчивостью.
2. можно ли использовать сульбактам в качестве единственного препарата для лечения инфекций, вызванных неподвижными бациллами
Все больше исследований указывают на то, что реальным компонентом, действующим против B. immobilis, является сульбактам, а клинические исследования подтверждают, что нет существенной разницы между общей эффективностью сульбактама отдельно и в комбинации, так что теоретически это возможно. Однако более тщательный анализ соответствующих исследований показывает, что эффективность одного и того же препарата различна при лечении разных очагов инфекции. При менингите и бактериемии эффективность составляет около 80%, а при пневмонии — от 20% до 50% или даже меньше. Почему существует такая разница? Это наш третий распространенный клинический вопрос.
3. клиническая сложность лечения лекарственно-устойчивых бактериальных инфекций
В начале текста упоминаются факторы риска приобретения бактерий с множественной лекарственной устойчивостью, которые усложняют принятие клинических решений. Эта группа пациентов имеет длительное пребывание в стационаре, многократное применение антибиотиков и часто имеет в своем организме множество устойчивых бактерий. Прежде чем принимать решения, важно провести различие между колонизацией и инфекцией, но провести строгую клиническую линию сложно из-за преемственности между этими двумя понятиями, поэтому особенно важно определиться со сроками лечения, что напрямую повлияет на исход. В то же время у таких пациентов болезнь протекает длительно, с разнообразным набором возбудителей и преобладанием смешанных инфекций, и иногда клинически трудно определить, является ли неподвижная палочка единственным возбудителем в этот момент, особенно при легочных инфекциях, что может быть важной причиной того, что зарегистрированное использование сульбактама в качестве единственного агента для лечения пневмонии, вызванной неподвижной палочкой, менее эффективно, чем при менингите и бактериемии.
При лечении инфекций мы должны учитывать устойчивость бактерий к антибиотикам и по возможности выбирать эффективные препараты с низкой индуцированной устойчивостью. В заключение следует отметить, что в клинической практике мы сталкиваемся со сложным комплексом вопросов не только в плане выбора препарата для лечения самих резистентных бактерий, но и в плане разграничения инфекции и колонизации, определения оптимальных сроков лечения, различий в ответе на лечение в разных очагах инфекции и влияния лечения на общую тенденцию резистентности.
В целом
Хотя не существует оптимальных вариантов лечения штаммов с множественной лекарственной устойчивостью, особенно штаммов с панлекарственной устойчивостью, есть надежда, что лучшее понимание механизмов устойчивости в сочетании с фармакокинетическими и фармакологическими исследованиями может привести к практическим вариантам лечения путем увеличения дозы препаратов, увеличения продолжительности инфузии или даже изменения пути введения (например, ингаляции) для достижения оптимальной фармакокинетики и фармакокинетики.
В настоящее время считается, что препараты-посредники не обязательно могут быть неэффективными in vivo при введении в адекватных дозах и в разумных комбинациях; роль нетрадиционных антибактериальных препаратов (доксициклин, муцин, рифампицин и т.д.) нуждается в дальнейшей оценке. Между тем, более важно принять комплексную стратегию лечения устойчивых бактерий, такую как прерывание пути передачи, агрессивное лечение первичного заболевания, полный учет клинической сложности при выборе препаратов, а также разработка рациональной стратегии использования антибиотиков, чтобы отсрочить развитие устойчивости.