Что такое спинальная мышечная атрофия
Спинальная мышечная атрофия (СМА) — это аутосомно-рецессивное заболевание с высокой распространенностью и второе по частоте клинических проявлений нервно-мышечное заболевание после МДД. Это наиболее распространенное смертельное заболевание младенческого возраста. Причинным геном является ген SMN. Мутации в этом гене приводят к прогрессирующей дегенерации двигательных нейронов передних рогов спинного мозга, что приводит к прогрессирующей слабости, неполноценности и атрофии скелетных мышц. Пораженный ребенок или пациент имеет нормальный интеллект.
Носительство и распространенность гена в популяции
Частота патогенной мутации SMN в популяции довольно высока, в литературе обычно сообщается, что она составляет примерно 1 на 40-60, с распространенностью ~4 на 10 000. Крупномасштабные популяционные данные в материковом Китае отсутствуют; распространенность в Тайване составляет примерно 1 на 3, с распространенностью 1 на 10 000.
Причинный ген СМА
Причина патогенности СМА локализована в полосе 3 региона 1 (5q13) на длинном плече хромосомы 5. Геном человека содержит два высоко гомологичных SMN, SMN 1 и SMN2, которые расположены в тандеме; SMN1 является функциональным геном, а SMN2 может иметь несколько копий на одной хромосоме, и количество копий может влиять на степень клинической экспрессии. Примерно у 95% пациентов со СМА наблюдается делеция большого сегмента чистого экзона 7 гена SMN1, которая может сопровождаться делецией экзона 8, а у некоторых других может быть небольшая мутация в гене SMN1.
Подавляющее большинство нормальных людей имеют два (а некоторые — более двух) гена SMN1, в то время как носители имеют только один ген SMN1.
Современные традиционные методы генетического тестирования могут выявить делеции только в больших сегментах гена, например, делеции экзона 7 или/и экзона 8. Небольшие точечные мутации не могут быть обнаружены и требуют специальных инструментов.
Клиническая картина и типирование СМА
СМА в основном проявляется мышечной слабостью туловищных конечностей, симметричной; нижние конечности часто тяжелее верхних, дистальные конечности тяжелее проксимальных сегментов, низкий мышечный тонус; лицевые мышцы не вовлечены; сухожильные рефлексы отсутствуют; глубокие и поверхностные рефлексы в норме; нет интеллектуальных нарушений и нарушений сфинктеров.
Его можно просто разделить на три типа в зависимости от возраста начала и тяжести заболевания
Тип I, тяжелый: мышечная слабость часто проявляется в течение первых 6 месяцев жизни, а смерть часто наступает в возрасте до 2 лет из-за экспираторной недостаточности.
Тип 2, умеренный: симптомы, такие как мышечная слабость, часто появляются в возрасте от 6 месяцев до полутора лет, ребенок может сидеть без посторонней помощи, но не может стоять или ходить самостоятельно, большинство детей доживают до 4 лет.
Тип 3, легкий: Симптомы обычно появляются в возрасте от полутора лет, человек может ходить самостоятельно, но во взрослом возрасте ему все равно часто приходится пользоваться костылями или инвалидным креслом.
Какие вспомогательные тесты могут помочь в диагностике?
Основные из них: тест на CK в сыворотке крови; электромиография. Генетическая диагностика может подтвердить диагноз.
Способ наследования СМА
СМА — аутосомно-рецессивное заболевание, которое наследуется по схеме рецессивных расстройств.
Хромосомы человека парные, как и гены, один из которых наследуется от отца, а другой — от матери. Эти два гена называются «парой аллелей». Рецессивное заболевание — это заболевание, которое проявляется при наличии мутации (называемой чистой или сложной гетерозиготной мутацией) в обоих аллелях пары. Чистая мутация означает, что пара аллелей, унаследованных от родителей, идентична; сложная гетерозиготная мутация означает, что пара аллелей различна.
При рецессивных генетических заболеваниях.
Человек с одним геном, вызывающим заболевание, называется носителем, у него нет никаких отклонений, но он может передать ген, вызывающий заболевание, ребенку. Поэтому возможность рождения ребенка с этим заболеванием возможна только в том случае, если оба родителя являются носителями.
Генетические характеристики следующие.
1. причинный ген расположен на аутосомах и поэтому не зависит от пола, мужчины и женщины подвержены одинаковому риску заболевания
2. больной часто встречается у братьев и сестер; родители больного не имеют заболевания, и больной распространяется в родословной или проявляется межпоколенно.
3. оба родителя являются носителями мутации, риск составляет 1/4 (25%) у сиблингов и 1/2 (50%) у носителей
4. риск появления потомства значительно выше при заключении кровосмесительных браков. Способ наследования показан на схеме ниже.
Преконцепционный скрининг и пренатальная диагностика
Из-за высокой частоты носительства SMA в популяции, его относительно легко встретить в популяционных браках, и носители не проявляют его, поэтому у пар, не имеющих детей, он не будет выявлен в течение всей жизни. Для пар, у которых нет детей, носительство не является ненормальным, и поэтому им не нужно об этом знать. Однако если пара планирует завести детей, и оба супруга являются носителями, существует вероятность того, что у них родится ребенок со СМА, причем вероятность того, что каждый ребенок будет носителем, составляет 1 к 4.
Поскольку СМА является серьезным заболеванием при нормальном интеллекте и не существует лечения, это очень мучительно для пациента и членов его семьи. В некоторых развитых странах и провинции Тайвань парам, планирующим завести детей, предлагают пройти тестирование на носительство SMA. Если один из супругов не является носителем гена SMA, другому супругу проходить тестирование не нужно; если один из супругов является носителем, второй супруг должен пройти тестирование, поскольку если она также является носителем, существует вероятность рождения ребенка с этим заболеванием. В таких случаях необходимо провести пренатальную генетическую диагностику, чтобы определить состояние плода и предотвратить рождение ребенка с этим заболеванием.
Методы генетического тестирования
Для скрининга населения в целом или тестирования пациентов можно взять 1-2 мл периферической венозной крови и выделить ДНК для генетического анализа. Методы включают электрофорез ПЦР, ПЦР в реальном времени и MLPA. Первый метод может только диагностировать пациентов, в то время как два последних метода могут выявить носителей.
Генетическое консультирование рекомендуется всем желающим пройти тестирование. Подчеркивается, что генетическое тестирование лучше всего проводить в отделении, квалифицированном в области генетического тестирования. Если речь идет о пренатальной диагностике (внутриутробной диагностике плода), важно обратиться в учреждение, специализирующееся на пренатальной диагностике, для проведения тестирования.