Гемангиома — это доброкачественная опухоль у младенцев и маленьких детей, чаще всего появляющаяся при рождении или в течение первого месяца жизни, обычно на голове и поверхностных частях конечностей [2], но также на слизистых оболочках, мышцах, костях и даже в таких специфических областях, как череп. Гемангиома — это врожденная дисплазия, которая возникает во время формирования кровеносных сосудов у эмбриона. Они могут расти на любом участке тела, при этом наиболее распространенными являются голова и шея, на которые приходится около 60% случаев, затем следуют конечности и туловище. Распространенность гемангиомы у новорожденных составляет от 3% до 8% и может достигать 10%-12% к возрасту 1 года, а также может быть множественной [3-5]. Существует множество типов гемангиом, и согласно традиционной клинической классификации они подразделяются на яркий невус, клубничную гемангиому, кавернозную гемангиому и смешанную гемангиому. По мнению Williams et al [6], раннее лечение важно из-за психосоциальной травмы, которую оно может нанести пациентам и их семьям. По мере повышения требований к качеству жизни, лечение пролиферативных гемангиом постепенно переходит от традиционной модели лечения к косметической модели. Лечение гемангиом в клинической практике часто основывается на возрасте, типе, длительности и размере. Ниже рассматриваются методы лечения гемангиом. 1. Современное состояние лечения 1.1 Криотерапия Криотерапия гемангиом — это метод вызывания разрушительной и необратимой реакции ткани, который подходит для капиллярных гемангиом. Обычно используются такие замораживающие агенты, как углекислый снег (сухой лед), гипербарическая кислородная заморозка, хлорэтан и жидкий азот. Метод заключается в помещении замораживающего агента на гемангиому на 5-10 с (замораживание жидким азотом целесообразно не более чем на 60 с), сокращая время замораживания вдвое для младенцев и детей, и замораживании от 1 до 2 раз. Замораживание сухим льдом обычно более эффективно у детей в течение 2 недель после рождения и может уменьшить образование рубцов. Недостатками являются: легко вызвать эпидермальное изъязвление, вызвать инфекцию, часто после лечения кожа рубцуется и меняет цвет. При замораживании следует учитывать возраст пациента, тип, размер, расположение и глубину опухоли, а лечение должно проводиться умело, с умеренной дозой замораживания и послеоперационным антиинфекционным и местным уходом. Однако из-за неспецифического характера криотерапии она не рекомендуется, особенно при гемангиомах, вовлекающих более глубокие ткани. 1.2 Пинъянмицин С 1977 года, когда Юра [10] и другие использовали блеомицин для успешного лечения лимфангиолейомиоматоза путем местного введения, пинъянмицин, который является таким же основным компонентом блеомицина, используется для лечения гемангиом в Китае [11-13] с хорошими результатами. Принцип действия пинъянмицина заключается в следующем: пинъянмицин может специфически связываться с ДНК, вызывая разрушение NDA, препятствуя делению и пролиферации опухолевых клеток, пинъянмицин легко накапливается после попадания в опухоль, а высокая концентрация препарата может вызвать атрофию и некроз эндотелиальных клеток сосудов, и опухоль может деградировать и исчезнуть, таким образом, достигается цель лечения гемангиомы. В основном он применяется при кавернозной гемангиоме и гемангиоме смешанного типа. Хао Синьхэ лечил 58 случаев различных типов гемангиомы в челюстно-лицевой области с помощью Пинъянмицина, эффективность составила 95,23% для кавернозной гемангиомы и 83,32% для клубничной гемангиомы. Основными побочными эффектами были сыпь, лихорадка, аллергические реакции и т.д. В связи с этим Shou Boquan и др. предположили, что внутримышечная инъекция дексаметазона перед введением PYM может иметь определенный профилактический эффект. PYM предпочтителен для местного введения в гемангиомы в следующих случаях: (1) те, кто нечувствителен к гормонам и не подходит для лазера, замораживания или операции; (2) те, чьи поражения находятся вокруг важных нервов или кровеносных сосудов, имеют серьезные хирургические осложнения или подвержены большему риску операции; (3) огромные гемангиомы, которые невозможно удалить хирургическим путем. Этот метод является простым и эффективным в лечении гемангиом; при правильном введении опухоль постепенно уменьшается без некроза, не оставляя шрама и имея удовлетворительный внешний вид, что больше соответствует медицинским косметическим требованиям. 1.3 Гормональная терапия Механизм лечения, экспериментальные исследования показали, что быстро растущая капиллярная гемангиома содержит большое количество рецепторов эстрадиола, которые могут способствовать образованию и развитию гемангиомы, кортикостероиды могут конкурировать с рецепторами эстрадиола в гемангиоме, тем самым подавляя пролиферацию гемангиомы. Кроме того, стероидные гормоны могут сокращать прекапиллярный сфинктер, повышать чувствительность кровеносных сосудов к реактивным аминам крови и подавлять скорость и степень неоваскуляризации. Ю Сонг и др. обнаружили, что экзогенные глюкокортикоиды (третиноин) могут опосредованно через глюкокортикоидные рецепторы подавлять секрецию фактора роста эндотелиальных клеток сосудов, препятствовать пролиферации эндотелиальных клеток сосудов и способствовать регрессии гемангиом. Гормональная терапия может быть рассмотрена в следующих случаях: (1) пролиферирующие гемангиомы в возрасте до 1 года; (2) гемангиомы, расположенные в функциональных зонах или с более серьезными осложнениями; (3) лицевые гемангиомы, влияющие на внешний вид пациента; (4) множественные, рефрактерные и тяжелобольные дети с гемангиомами. Что касается дозы и продолжительности системного введения, Малликен выступает за использование преднизона для лечения детских гемангиом в дозе 2-3 мг/кг/день в течение двух недель. Если опухоль реагирует (замедление роста, светлый цвет опухоли, размягчение опухоли и т.д.), дозу гормона постепенно снижают до поддерживающей дозы в течение последующих двух-четырех недель, а затем прекращают до достижения ребенком возраста одного года. Прием препарата должен быть прекращен до достижения ребенком возраста 1 года. По мнению отечественных ученых, лечение гемангиомы преднизоном может быть основано на 1 мг/кг/день, принимаемом каждое второе утро в течение 8 недель, а затем дозировка снижается наполовину каждую неделю. Длительное применение гормонов при лечении гемангиом может привести к более серьезным осложнениям, таким как инфекция и гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия. Поэтому важно следить за побочными эффектами гормонов во время их применения. При местном введении все зависит от размера опухоли. Zhao Pingping et al [19] использовал пероральный преднизон для лечения младенческих гемангиом с эффективностью 80%. O’Keefe et al[20] пришли к выводу, что лечение гемангиом местными инъекциями гормонов в определенной степени удовлетворительно, но лечение гемангиом только глюкокортикоидами связано с более высокими дозами и большим количеством побочных эффектов, поэтому в клинической практике часто применяют комбинацию препаратов[21]. 1.4 Хирургические методы лечения Хирургическое иссечение гемангиом все еще вызывает споры. Большинство людей считают, что хирургическое иссечение можно применять, если поражения небольшие, относительно ограниченные и не находятся на открытых участках тела. Операция необходима, чтобы уменьшить кровотечение, избежать рецидивов и следить за появлением рубцов и косметических повреждений. Поражение следует удалить как можно дальше, чтобы избежать рецидива, и сшить рану, не вызывая смещения или дисфункции местных органов. При больших ранах на голове, лице, руках и других важных областях возможна пересадка и восстановление кожи полной или средней толщины. В связи с серьезными побочными эффектами, такими как несовместимый цвет и рисунок кожи, некроз кожи, атрофия, образование рубцов и т.д., это серьезно влияет на косметический вид пациента, а большинство гемангиом трудно удалить начисто и они имеют высокий процент рецидивов [22]. 1.5 Терапия биологическими факторами, в основном интерфероном альфа-2а, была представлена Уайтом в 1989 году и в основном используется для лечения тяжелых гемангиом, таких как (i) синдром Касабаха-Мерритта; (ii) тяжелые гемангиомы раннего детского возраста, растущие на конечностях, которые находятся под угрозой ампутации и не отвечают на кортикостероидную терапию; (iii) угрожающие жизни поражения оккупационного характера и вторгающиеся в основные каналы органов. (iii) угрожающие жизни поражения, которые вторгаются в основные каналы органов. Основные механизмы действия — антивирусный, антипролиферативный, антиангиогенный и иммунореактивный. Он был использован клинически для лечения тяжелых гемангиом с хорошими результатами. Интерферон альфа-2а обычно вводится путем подкожной инъекции. Точная доза интерферона еще не определена, а его применение в клинической практике ограничено серьезными побочными эффектами, такими как судороги при гипертермии и даже спастическая диплегия, а также ватные экссудаты сетчатки. 1.6 Комбинированная терапия При сложных и обширных гемангиомах целесообразно использовать комбинацию методов лечения с доказанной эффективностью, которые могут синергично повысить эффективность, сократить курс лечения или уменьшить побочные эффекты определенных препаратов. Например, Чжан Бо [25] и другие лечили 126 случаев сложной гемангиомы комбинацией пиниамицина и дексаметазона. Результаты показали, что эффективность инъекций составила 100% для капиллярной и смешанной гемангиомы, 89,7% для кавернозной гемангиомы и 25,0% для трапециевидной гемангиомы. Xu Fengguang[26] и другие лечили 11 случаев кавернозной гемангиомы масляной эмульсией йода Pingyangmycin в сочетании с дексаметазоном. Через 3 месяца после лечения 4 случая были эффективными, 7 случаев — эффективными; через 6 месяцев после лечения 5 случаев были эффективными, 6 случаев — эффективными, неэффективных случаев не было. Huang Xintian [27] и др. провели лечение 87 случаев диффузной кавернозной гемангиомы хирургическим методом в сочетании с Nd:YAG лазером, с последующим наблюдением от 1 до 63 месяцев. 1.7 Лазерное лечение С 1981 года, когда Apfelberg использовал аргоновый ионный лазер для лечения поверхностных кожных гемангиом в пролиферативной стадии, использование лазеров с длиной волны 480-630 нм для лечения поверхностных сосудистых заболеваний стало более популярным в последние годы. David et al [28] и Michel [29] пришли к выводу, что импульсный лазер на красителях дает хорошие результаты при гемангиомах, осложненных изъязвлением и кровотечением. Поскольку эффективная глубина проникновения видимого света в этом диапазоне длин волн составляет менее 1,5 мм, ее недостаточно для повреждения всего слоя ткани большинства гемангиом, и поэтому она подходит только для поверхностных, небольших, медленно растущих или частично остановленных гемангиом, при условии, что не образуются рубцы или необратимые изменения пигментации. Yang et al [31] предположили, что сочетание хирургического и лазерного лечения может улучшить результат лечения гемангиом. 1.8 Лечение медными иглами Медная игла длиной около 5 см и диаметром 1,0-2,5 мм вводится в опухоль и фиксируется должным образом с расстоянием 1-2 см между иглами, количество игл определяется в зависимости от размера опухоли. Иглы остаются на месте в течение 7-9 дней. Механизм действия заключается в том, что медная игла вонзается в тело гемангиомы, вызывая набухание и разрушение эндотелия кровеносного сосуда, образуя тромб, а большое количество фиброзной ткани вне кровеносного сосуда врастает в тромб, вызывая исчезновение стенки сосуда, что приводит к фиброзу и атрофии опухоли, тем самым достигается эффект излечения гемангиомы. Однако после лечения могут образоваться рубцы, что ограничивает перспективы его широкого применения. 1.9 Радионуклидная терапия Обычно используется 32P-перевязка или 32P-внутриопухолевое введение и 90Sr-перевязка. Механизм действия заключается в том, что радиоизотоп воздействует на гемангиому, вызывая атрофию микрососудов, окклюзию и другие дегенеративные изменения, тем самым достигая цели лечения. Побочные эффекты выражены слабо, но у нескольких пациентов после наложения пластыря локальный цвет кожи становится темнее, у некоторых пациентов может возникнуть радиоактивный дерматит, а у некоторых пациентов из-за чрезмерного количества препарата локальная пигментация кожи теряется и атрофируется. Zhang Yuan et al [32] сообщили, что 90Sr пластырь является лучшим методом лечения гемангиомы на поверхности тела, и его эффективность сильно варьируется в зависимости от типа гемангиомы, размера опухоли и конкретного человека, а терапевтический эффект зависит от разумного выбора дозы и времени облучения. Для поверхностных и тонких капиллярных гемангиом на голове, лице, туловище и конечностях лечение 32P обычно является методом выбора. Доза облучения зависит от расположения и степени поражения. Неправильное лечение может привести к хроническому лучевому дерматиту или изъязвлению и изменению пигментации кожи. Также было высказано предположение, что лучевая терапия может быть вариантом для пролиферирующих гемангиом, затрагивающих такие важные области, как зрение, дыхание и прием пищи, когда ожидается, что краткосрочная гормональная терапия не будет эффективной. Лечение должно проводиться небольшими дозами и короткими курсами, а площадь лечения не должна превышать размер гемангиомы. Недавние эксперименты показали, что капиллярные гемангиомы имеют значительную гиперплазию эндотелиальных клеток во время пролиферативной фазы, тогда как губчатые и трабекулярные гемангиомы не имеют гиперплазии эндотелиальных клеток. Первая является истинной гемангиомой, а вторая — сосудистой мальформацией, и это, по сути, два разных заболевания. Лечение, направленное на подавление пролиферации эндотелиальных клеток, в настоящее время широко используется при лечении злокачественных опухолей. Из-за патологического сходства между истинными гемангиомами и злокачественными опухолями, и те, и другие связаны со значительной гиперплазией эндотелиальных клеток. В настоящее время существует три основных способа подавления пролиферации эндотелиальных клеток: первый — противодействие ангиогенным факторам роста, второй — увеличение ангиогенных ингибирующих факторов, третий — применение химических препаратов, подавляющих ангиогенез. 2.1 Ангиогенный фактор роста Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) [33] VEGF был впервые очищен методом FeI-rara в 1989 году из культур in vitro бычьих гипофизарных фолликулярных звездчатых клеток и назван вазоэндотелиальным фактором роста (VEGF). Известно, что VEGF действует специфически на эндотелиальные клетки и является самым мощным сосудистым проникающим фактором, вызывая увеличение проницаемости сосудов и способствуя отложению фибрина во внеклеточном матриксе и образованию новых кровеносных сосудов. Недавно VEGF был определен как основной регулятор ангиогенеза в опухолевой ткани. Фактор роста фибробластов (FGF) Существует два основных типа FGF: кислый фактор роста фибробластов (aFG) и основной фактор роста фибробластов (bFGF), из которых bFGF более тесно связан с ангиогенезом. В нормальных физиологических условиях они участвуют в регуляции клеточного роста, дифференциации, эмбрионального развития и роста сосудов. Фактор некроза опухоли-a (TNF-a) — это многофункциональный фактор мононуклеарного макрофагального происхождения. Он действует как ангиогенный фактор роста и как ангиогенный ингибирующий фактор. Ангиогенез индуцируется при низких дозах, но рост подавляется при высоких дозах. Кроме того, TNF-a регулирует экспрессию других ангиогенных факторов роста и повышает уровни IL-8, VEGF и bFGF, трех ангиогенных факторов роста, в стромальных и опухолевых клетках, способствуя тем самым образованию новых кровеносных сосудов. Трансформирующий фактор роста-β (TGF-β) [34] вырабатывается макрофагами и активированными тромбоцитами и действует как хемотаксический агент для макрофагов, тем самым оказывая косвенное стимулирующее ангиогенез действие. Однако его действие зависит от дозы, т.е. стимулирующее при низких концентрациях, ингибирующее при высоких концентрациях и, в отсутствие его, приводящее к нарушению целостности сосудов и снижению пластичности. Было показано, что другой интерлейкин-8 (IL-8) обладает способностью индуцировать ангиогенез опухоли и метастазирование подвижности опухолевых клеток. Молекулы клеточной адгезии тесно связаны с ангиогенезом. Тромбоцитарно-производный эндотелиальный фактор роста (PD-ECGF) — делитель эндотелиальных клеток, но не типичный фактор роста, который способствует миграции и дифференцировке эндотелиальных клеток. Эндотоксин участвует в ангиогенном процессе, стимулируя выработку VEGF, bFGF, TGF-p, IL-1 и IL-6. 2.2 Ингибиторы ангиогенеза Ангиостатин, специфический фрагмент фибриногена с относительной молекулярной массой 3,8×104, является первым ингибитором ангиогенеза опухоли, ингибирующим ангиогенез в нижележащих участках, удаленных от опухоли, поддерживая состояние покоя карциномы in situ и предотвращая рост и васкуляризацию метастазов. Эндостатин, С-концевой участок коллагена типа XV1Q с относительной молекулярной массой 2,0×104, является вторым выявленным ингибитором ангиогенеза опухолевого происхождения и представляет собой высокоактивный ингибитор, специфичный для эндотелиальных клеток, который вызывает апоптоз эндотелиальных клеток и значительно снижает уровень антиапоптотических белков bcl-2 и bcl-XL. Тромбоцитарный фактор-4 (PF-4), естественный мощный ингибитор ангиогенеза, подавляет пролиферацию эндотелиальных клеток в основном путем блокирования связывания bFGF и VEGF с их рецепторами. Другой интерлейкин-12 (IL-12) действует как цитокин и способствует выработке эндогенного ингибитора ангиогенеза интерферон-индуцибельного белка I-10 (IP-10) путем индуцирования активности IFN-V. Фактор некроза опухоли-a (TNF-a) и трансформирующий фактор роста-p (TGF-p) ингибируют ангиогенез в высоких концентрациях. Фибронектин и пролактин, как было показано in vitro, содержат ингибирующие факторы, которые подавляют пролиферацию эндотелиальных клеток, и эти макромолекулы-предшественники превращаются в ингибиторы опухолевых сосудов под действием различных белковых гидролаз. 2.3 Химические препараты, ингибирующие ангиогенез Их действие непрямое, они влияют только на микросреду, которая регулирует опухолевый ангиогенез, и их эффект очень вариабелен. Например, сульфорафан ингибирует связывание bFGF с его рецептором, интерферон (IFN-a) препятствует миграции эндотелиальных клеток, NP470 (AGM-1470) снижает пролиферацию эндотелиальных клеток, а триамцинолон ингибирует VEGF-опосредованную пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток. Для ингибирования ангиогенных факторов роста используют их антитела или блокируют их связывание с рецепторами; для увеличения ангиогенных ингибирующих факторов вводят экзогенные добавки; химические препараты следует применять с осторожностью из-за их побочных эффектов. Среди них широкие перспективы применения имеют вазопрессоры, ингибиторы эндотелия и античеловеческие моноклональные антитела VEGF, которые обладают такими преимуществами, как низкая токсичность и высокая специфичность. В заключение следует отметить, что истинные гемангиомы и сосудистые мальформации — это, по сути, два разных заболевания, и лечить их следует по-разному. Некоторые гемангиомы могут быть вылечены только одним методом, в то время как другие требуют комбинации нескольких методов для достижения более удовлетворительных результатов. В настоящее время многие ученые пытаются лечить гемангиомы путем избирательного подавления действия факторов роста, либо путем подавления синтеза и секреции факторов роста, либо путем блокирования связывания факторов роста с их рецепторами и сочетания с ФДТ-терапией. По мнению Hu Qionghua et al [36], будущее направление лечения должно опираться на изучение молекулярного механизма ангиогенеза и ангиогенеза и лечение его причинных генов. 3. Проблемы и перспективы Кожные гемангиомы являются наиболее распространенными врожденными кожными сосудистыми поражениями у младенцев и детей. Большинство кожных гемангиом обнаруживается в коже и подкожной клетчатке. Идеальное лечение должно быть способно своевременно подавлять рост опухоли и способствовать ее кратковременной регрессии, сохраняя при этом нормальный внешний вид и физиологические функции и не вмешиваясь в нормальные физиологические обменные процессы организма. Существует множество способов лечения этого заболевания, каждый из которых имеет свои преимущества и недостатки. Хотя существует множество методов лечения гемангиом, целью лечения кожных гемангиом является контроль роста и содействие регрессии, причем делать это нужно с учетом косметических результатов. Поэтому раннее лечение гемангиом необходимо, и некоторые гемангиомы можно лечить на ранних стадиях с хорошими результатами. Однако следует признать, что при глубоких гемангиомах, таких как кавернозные гемангиомы, необходима комбинация методов лечения. На сегодняшний день все еще не существует единого идеального устройства для лечения гемангиом, но, относительно говоря, сочетание методов лечения в зависимости от типа гемангиомы и размера поражения может обеспечить лучшие результаты, чем в прошлом. Будущее направление лечения должно опираться на исследования молекулярных механизмов ангиогенеза и ангиогенеза, а также на лечение, направленное на причинные гены.