(i) Патогенез
Это аутоиммунное заболевание. Антитела против интерстициальных кератиноцитов присутствуют в кровообращении пациентов со всеми типами пемфигуса, и титр антител параллелен тяжести заболевания. Было показано, что когда антитело связывается с кератиноцитом, оно заставляет эпидермальные клетки высвобождать фибринолитический активатор, который активирует систему фибриназы и приводит к распаду корешка. Антиген пемфигуса существует в соединительном яйце кератиноцита из мостикового зерна, которое является гликопротеином.
(ii) Патогенез
Иммунофлюоресценция выявила антикератинообразующие аутоантитела IgG к клеточной поверхности (пемфигусные антитела) как важный отличительный признак пемфигуса. Прямая иммунофлюоресценция выявила антитела к клеточной поверхности в эпидермисе пациента, а непрямая иммунофлюоресценция выявила антиэпидермальные антитела IgG к клеточной поверхности в сыворотке крови.
Эти два заболевания трудно различить на иммунофлуоресценции, а субстраты для непрямой иммунофлуоресценции оказывают значительное влияние на результаты. Эта корреляция статистически значима, хотя есть некоторые пациенты, которые не вполне соответствуют этой схеме, и поэтому тяжесть заболевания имеет большее значение в лечении этих пациентов, чем титр антител к пемфигусу.
Антиген пемфигуса представляет собой комплекс молекул мостиковых гранул, и иммуноэлектронные микроскопические исследования показали, что антиген пемфигуса расположен на поверхности кератинообразующих клеток в месте прикрепления мостиковых гранул. Они являются возбудителями пемфигус вульгарис и децидуального аспергиллеза соответственно.
Пассивный перенос сыворотки пациента экспериментальным животным может вызвать разрыхление эхинодермы, а добавление IgG к человеческой коже, культивируемой in vitro, как было показано, вызывает разрыхление эхинодермы, и это опосредованное антителами разрыхление эхинодермы не требует участия комплемента или воспалительных клеток. Однако не до конца понятно, как связывание антител с поверхностью кератинообразующих клеток вызывает разрушение эпидермальных клеточных соединений, что приводит к дезинтеграции позвоночника и образованию волдырей, согласно одной точке зрения, в то время как другая точка зрения заключается в том, что связывание антител с кератинообразующими клетками вызывает высвобождение протеаз.
Вульгарный пемфигус может быть спровоцирован аутоиммунной реакцией на некоторые лекарства, такие как каптоприл, изониазид, индометацин (противовоспалительное средство), этамбутол, фентермин, пенициллин, пропранолол, гидрохлорид пиритиона, рифампицин; также сообщалось о случаях, когда болезнь возникала после ожогов, солнечных ожогов, ультрафиолетового света и рентгеновского облучения. Миастения гравис, красная волчанка, аутоиммунный тиреоидит, тимома, синдром Сьогрена, пемфигоидный аспергиллез, пернициозная анемия и болезнь Ходжкина.
Основными патологическими изменениями являются дезинтеграция эпидермальных клеток позвоночника, которые образуют внутриэпидермальные трещины и большие волдыри, и клетки дезинтеграции позвоночника в жидкости волдырей, которые представляют собой крупные, сферические клетки с большими, темно окрашенными ядрами и равномерно базофильной цитоплазмой.
Место эхиноцитоза варьируется между различными типами пемфигуса. При обычном пемфигусе эхиноцитоз происходит над базальным слоем, поэтому волдыри находятся на базальном слое, при пролиферативном пемфигусе место эхиноцитоза такое же, как и при обычном типе, но наблюдается выраженная гипертрофия шиповатого слоя и папилломатозная гиперплазия с внутриэпидермальными абсцессами, состоящими из эозинофилов, при децидуальном, эритематозном пемфигусе место эхиноцитоза находится в зернистом или верхнем шиповатом слое, а образующиеся волдыри являются наиболее При веррукозном пемфигоиде эхиноцитоз возникает в середине шиповатого слоя, а волдыри заполнены эозинофилами или нейтрофилами.
Основными критериями являются клинические проявления, гистопатология поражений и иммунофлюоресцентное исследование.
Основным поражением при всех типах пемфигуса являются вялые, тонкостенные волдыри и везикулы, которые плохо заживают, с положительным признаком выделения корешков.
2. Гистопатологическое исследование вновь возникших волдырей показывает наличие внутриэпидермального герпеса из-за дезинтеграции корешков.
Прямая иммунофлюоресценция кожи вокруг волдырей показывает межэпидермальную флюоресценцию спикул, которая обусловлена отложением IgG и/или C3, а непрямая иммунофлюоресценция сывороток пациентов с активным заболеванием может выявить антитела к пемфигусу.
Основными типами пемфигуса являются обычный пемфигус, пролиферативный пемфигус, децидуальный пемфигус и эритематозный пемфигус.
1. Herpes vulgaris (remphigus vulgaris)
(1) Поражение кожи: Симптомы заболевания в основном болезненные и редко зудящие. Основное поражение — вялотекущие волдыри, которые могут возникать на поверхности кожи в любом месте тела, обычно на нормально выглядящей коже или на эритематозной коже. Если кожу потереть или поцарапать с небольшой силой, клетки эпидермиса могут разрыхлиться и эпидермис может отпасть или вскоре после трения может возникнуть внутриэпидермальный волдырь, что называется буллезным эпидермолизом или признаком Никольского.
Волдыри чаще всего появляются на голове, шее, груди и спине, в подмышечных впадинах, паху и т.д. Поражения могут быть ограничены одним или несколькими местами в течение нескольких месяцев; они также могут распространиться по всему телу в течение нескольких недель, часто оставляя коричневую пигментацию и милиумы после исчезновения поражений, иногда с потерей пигментации.
(2) Поражение слизистой оболочки: у большинства пациентов болезненные эрозии слизистой оболочки являются типичным клиническим проявлением пемфигус вульгарис и могут быть единственным симптомом в течение примерно 5 месяцев до появления поражений. Другие области поражения включают конъюнктиву, анус, слуховой проход, половые губы, влагалище, шейку матки, головку матки и другие слизистые оболочки.
2. pemphigus vegetans — редкий вариант pemphigus vulgaris.
(1) Он характеризуется миксоидным и папилломатозным распространением на поверхности везикул, окруженных воспалительным красным ореолом и покрытых толстой коркой, с неприятным запахом и окруженных свежими волдырями.
(2) Он возникает в подмышечных впадинах, паху, анусе, вульве, под грудью, пупочной области и других складках.
(3) Заболевание делится на два типа: тяжелый тип (тип Неймана) и легкий тип с доброкачественным течением (Hallopeau), хотя последний имеет много общего с пролиферативным дерматитом, иммунофлюоресценция показывает, что при обоих типах пролиферативного аспергиллеза на поверхности клеток откладывается IgG.
(4) Течение заболевания хроническое, с легкими самоощущаемыми симптомами, которые могут разрешиться в течение болезни.
3. лишайный аспергиллез (пемфигус фолиасеас)
(1) Характерным клиническим поражением является чешуйчатая, покрытая коркой везикула на эритематозном основании.
(2) Первичное поражение является базальной эритематозной формой и может проявляться в виде волдыря с тонкой стенкой, который легко разрывается, образуя поверхностную везикулярную поверхность; позднее волдыри возникают реже.
(3) При раннем или ограниченном поражении очаги поражения располагаются в основном на лице, волосистой части головы, верхней части спины и других себорейных участках, с прогрессирующим увеличением очагов поражения и ощущением жжения, боли и зуда.
(4) Слизистая оболочка полости рта вовлекается редко и является положительной при наличии признака Нея.
4. пемфигусная эритематозная болезнь, также известная как синдром Сенеара-Ушеля, может перейти в пемфигус.
Поражения в основном располагаются на коже головы, лица, груди и спины, но поражения слизистых оболочек обычно нет. Отложения IgG и C3 могут также наблюдаться в зоне базовой мембраны.
Лабораторные анализы на наличие заболевания
(1) Мазок свежей базальной жидкости волдыря, окрашенный по Кимзе, выявляет одиночные или скопления рыхлых шиповатых клеток с крупными, равномерно окрашенными ядрами, перинуклеарной гиалиновой полосой, плотным окрашиванием периферических клеток и исчезновением шипов, которые известны как клетки разрыхления шипов и являются диагностическими для аспергиллеза.
(2) Прямая иммунофлюоресценция: берется замороженный срез волдыря или окружающей его кожи, и между клетками спины видны отложения иммуноглобулина и комплемента.
(3) Тест непрямой иммунофлюоресценции: сыворотка пациента берется для анализа на наличие антител к аспергиллезу, титр которых положительно коррелирует с состоянием.
(4) Наблюдается снижение общего белка плазмы и различная степень анемии. Первоначальный рутинный анализ крови может показать увеличение общего количества лейкоцитов, нейтрофильных и эозинофильных лейкоцитов, а также часто различную степень ускоренной седиментации.
Специфичность отсутствует, и пациенты, как правило, имеют легкую анемию, степень которой пропорциональна тяжести заболевания, повышенное общее количество лейкоцитов, повышенное количество эозинофилов у половины пациентов и повышенную седиментацию.
Цитологическое исследование (мазок Цанка): тупым ножом тонко соскабливают везикулярную поверхность на предметное стекло или слегка прижимают предметное стекло к везикулярной поверхности, затем фиксируют, и окрашивание по Риттеру или Гимзе показывает круглые, овальные клетки с исчезновением межклеточных мостиков, круглыми слегка окрашенными ядрами, видимыми нуклеолами и базофильной цитоплазмой, что известно как аспергиллезные клетки или клетки Цанка.
Непрямое иммунофлуоресцентное исследование: более 90% пациентов с этим заболеванием имеют в сыворотке антитела против поверхности клеток эпидермиса. Титр антител herpes maculans приблизительно соответствует тяжести и активности заболевания, титр может снижаться или становиться отрицательным при улучшении клинических симптомов, но это не единственный показатель тяжести заболевания. Антитела herpes maculans можно увидеть при ожогах, токсическом эпидермальном некролизе Лайелла, сыпи от пенициллина и т.д., но это антитело Титр слабый, не связывается с эпидермальными клетками in vivo и не вызывает повреждения тканей.
Гистопатология: Гистопатологические изменения, характерные для каждого типа аспергиллеза, следующие.
1. обычный тип пемфигуса: нижний слой шиповатых клеток и слой базальных клеток подвергается разрыхлению шипов, образуя трещины и волдыри, в основании которых остается только один слой базальных клеток, расположенных на сосочках дермы, похожих на кишечные ворсинки, называемые ворсинками, с разрыхляющими шипы клетками в жидкости волдыря, эти клетки больше нормальных клеток, круглой формы, с концентрическим центральным ядром, однородной цитоплазмой и четкой зоной светлого окрашивания вокруг ядра, эти клетки также называют клетками Цанка. Верхняя часть дермы слабо отечная, с несколькими эозинофилами и нейтрофилами в инфильтрате.
2. пролиферативный пемфигоид: раннее поражение с разрыхлением корешка трещинами или образованием полости под корешковым слоем, видимые ворсинки, небольшие эозинофильные абсцессы в эпидермисе, поздний гиперкератоз, гипертрофия корешкового слоя в виде папилломоподобной гиперплазии, патологические изменения схожи с обычным пемфигоидом, но образование ворсинок и субэпидермальное расширение особенно очевидно, старые поражения не имеют диагностической ценности.
3. децидуальный пемфигоид: шипы ослаблены, в зернистом слое и под ним возникают трещины или волдыри, шипы клеток зернистого слоя ослаблены и образуют клейковинные клетки, напоминающие дискератоз (со сморщенными, темно окрашенными ядрами и красноватой цитоплазмой), что имеет диагностическое значение.
4. эритродермический аспергиллез: патологические изменения, сходные с децидуальным аспергиллезом, но с гиперкератозом фолликулов старого повреждения, разрыхлением шипов зернистого слоя и часто значительными дискератотическими клетками.
Прямая иммунофлюоресценция (ПИФ): важна для диагностической типизации и дифференциальной диагностики пемфигуса. При исследовании поражений и нормально выглядящей кожи отложения IgG и C3 присутствуют на поверхности эпидермальных клеток почти у всех пациентов. Характерное отложение IgC и C3 в зоне базовой мембраны.
Электронно-микроскопическое наблюдение: ранние исследования предполагали локальный или полный лизис межклеточного матрикса эпидермиса и расширение клеточных щелей, за которым следует разрушение гранул мостика, приводящее к образованию разрыхления корешков. недавние исследования показали, что разрушение гранул мостика или нарушение их образования является основной причиной образования волдырей. электронно-микроскопическое наблюдение кожи в непораженных участках показывает разрушение гранул мостика и уменьшение их количества.
(i) Лечение
1. поддерживающее лечение
Необходимо обеспечить диету с высоким содержанием белка, витаминов и кальция. В случаях длительного применения кортикостероидов следует добавлять калий для предотвращения гипокалиемии. Если присутствует бактериальная или грибковая инфекция, дайте адекватное количество чувствительных антибиотиков или противогрибковых препаратов.
2. Системное лечение
(1) Кортикостероиды: препарат выбора для лечения этого заболевания. Раннее лечение, адекватный контроль, правильное снижение дозировки и последующее поддержание должны быть достигнуты, насколько это возможно. Общая дозировка составляет 80-120 мг преднизона в день. После 1 недели лечения, если нет значительной эффективности, дозировку следует увеличить. Об эффективности следует судить, главным образом, по количеству новых волдырей, скорости заживления волдырей и титру антител против аспергиллеза. Перед увеличением дозы следует исключить вторичную инфекцию. После купирования поражения дозу следует продолжать в течение 2-3 недель, а затем снизить. Поддерживающая доза обычно составляет 10-15 мг в день и может быть изменена на меньшую дозу — раз в два дня. Если в процессе снижения дозы возникают волдыри, снижение дозы может быть приостановлено и стабилизировано на определенный период времени, при этом большинству пациентов необходимо поддерживать кортикостероиды в течение нескольких лет, а некоторым пациентам удается полностью отказаться от них. Во время применения гормонов следует обратить внимание на возможные побочные эффекты, такие как диабет, язва желудка, остеопороз, рецидив туберкулеза и инфекция Candida albicans.
(2) Иммуносупрессия: у стабильных пациентов ремиссия может быть достигнута в некоторых случаях только с помощью иммуносупрессии. В большинстве случаев иммуносупрессия в сочетании с кортикостероидами позволяет снизить дозировку гормонов и избежать или уменьшить побочные эффекты высоких доз гормонов. Циклофосфамид 1 — 2 мг/(кг/д) перорально или тиопурин 1 — 2,5 мг/(кг・д) (50 — 100 мг в день) являются подходящими. Метотрексат 25 мг в неделю, внутримышечно. Иммунодепрессанты обычно эффективны после 1 месяца применения. После того, как иммунодепрессанты становятся эффективными, обычно сначала снижают дозу гормонов, а затем снижают дозу иммунодепрессантов до поддерживающей дозы. В процессе применения иммунодепрессантов следует внимательно следить за такими побочными эффектами, как анемия, нарушение функции печени и почек, инфекция и почечная недостаточность.
(3) Препараты золота: тиомалат натрия золота
Для тех, кто не переносит кортикостероиды или иммунодепрессанты, внутримышечные инъекции можно делать раз в неделю, первая 10 мг, вторая 25 мг, а затем 50 мг каждый раз, пока поражения не будут контролироваться, а затем поддерживаться препаратом золота, 50 мг каждые 2-4 недели.
(4) Плазмозаместительная терапия: Если болезнь пациента быстро прогрессирует или у него высокий титр антител к аспергиллу в сыворотке крови и он не чувствителен к высокодозной кортикостероидной терапии, можно рассмотреть возможность проведения плазмозаместительной терапии. Заменяйте раз в неделю, каждый раз от 1000 до 2000 мл.
(5) Циклозапин: дозировка составляет 5-6 мг/(кг・день) и эффективна при пероральном приеме.
3. Местное лечение
Цель местного лечения — защитить раневую поверхность и предотвратить инфицирование.
(1) Для небольших участков используйте 0,1% эзакридина (Леванокс), сложный раствор сульфата меди или отвар Phellodendron dulcis для наложения влажных компрессов. Из горечавки фиолетовой, окиси цинка шань, йодного масла сосны и т.д. сделайте масляную марлю для наружного применения.
(2) При больших площадях, большем количестве корок и экссудата используйте раствор перманганата калия или 0,1% бромида бензалкония (Neosporin) для очистки травмы. Используйте продезинфицированную вазелиновую марлю, марлю с маслом Виккерса для наружной перевязки травмы, или, если есть возможность, терапию воздействием.
(3) При повреждениях слизистой полоскать рот 2-3% раствором борной кислоты, 1% перекисью водорода (пероксидом водорода), 1% раствором квасцов, один раз в 3-4 часа, для антисептического и вяжущего эффекта. После полоскания горла нанесите 2,5% ауреомицин глицерин местно, или полоскайте горло отваром жимолости или белой хризантемы, или используйте 2 таблетки золотого лотоса перорально каждый раз.
(II) Прогноз
1. до применения кортикостероидов прогноз аспергиллеза крайне неблагоприятный, а смертность чрезвычайно высока. прогноз связан со следующими факторами.
(1) Смертность выше у пожилых и молодых пациентов, чем у пациентов среднего возраста.
(2) Смерть наступает в течение 3 лет, и прогноз очень хороший, если выживаемость превышает 5 лет.
(3) Те, кто не получает своевременного и эффективного лечения, имеют худший прогноз.
(4) Эритродермический аспергиллез имеет лучший прогноз, чем все другие виды аспергиллеза.
2. Причины смерти от аспергиллеза
(1) Инфекция: респираторные инфекции, вызванные бактериями или вирусами, являются важной причиной смерти.
(2) Побочные эффекты от лечения кортикостероидами и иммуносупрессивными препаратами играют определенную роль в причинах смерти пациентов. Примерами являются инфекции, желудочно-кишечное кровотечение, перфорация желудка, эмболия и сердечная недостаточность.
(3) Во-вторых, сам аспергиллез и такие осложнения, как рак, также играют роль в причинах смерти.
Осложнения аспергиллеза
Наиболее часто поражается слизистая оболочка буккальной области, а также глотки, гортани и пищевода, что может вызвать трудности при кормлении, жевании и глотании.