Пемфигус — это хроническая, рецидивирующая, более тяжелая форма герпетической болезни кожи, которая проявляется в виде партий крупных волдырей с гистопатологическими признаками разрыхления клеток спикулы.
Раньше существовало четыре типа пемфигуса: обычный пемфигус и его реактивная фаза — пролиферативный пемфигус, децидуальный пемфигус и его светлый или гетерогенный эритематозный пемфигус; с развитием диагностических методов теперь существует еще четыре типа, а именно герпесподобный пемфигус, IgA пемфигус, паранеопластический пемфигус и пемфигус, вызванный лекарствами; в этом разделе описаны только первые четыре типа, остальные четыре типа описаны позже в специальном разделе.
Этиология и патогенез]
Непрямая иммунофлюоресценция (КИФ) выявила в сыворотке крови пациентов аутоантитела против межклеточного материала сквамозного эпителия (пемфигусные антитела), преимущественно типа IgG, причем титр антител соответствует тяжести заболевания. Прямое иммунофлуоресцентное окрашивание (DIF) выявило межклеточные отложения IgG и комплемента в эпидермальных кератинообразующих клетках кожи, окружающей очаги пемфигуса.
Антигеном пемфигуса является десмоглеин (Dsg), гликопротеин, расположенный в понтинных гранулах и подразделяющийся на три типа, Dsg1, 2 и 3; антигеном обычного пемфигуса является Dsg3 с молекулярной массой 130 кД, а антигеном децидуального пемфигуса — Dsg1 с молекулярной массой 160 кД, оба из которых объединены с 85 кД понтинным зимоглобином в понтинных гранулах ( плакоглобин;
Когда антитело связывается с Dsg1 или Dsg3, оно заставляет эпидермальные клетки производить и высвобождать фибринолитический активатор, который преобразует фибринолитические ферменты в фибринолитические ферменты, что приводит к разрушению межклеточных спаек и разрыхлению клеток позвоночника, что приводит к клиническому образованию волдырей.
Клиническая презентация]
Она встречается в основном у людей среднего и пожилого возраста от 30 до 60 лет, с одинаковой частотой у мужчин и женщин.
Более чем у половины пациентов до появления поражений на слизистой оболочке полости рта появляются волдыри и пузырьки, которые сохраняются в течение длительного времени. Волдыри появляются на нормально выглядящей коже, они прозрачные или слегка смешанные, с тонкими, вялыми стенками, которые легко лопаются. Волдыри разрываются, обнажая покрасневшую везикулярную поверхность с небольшим количеством экссудата или корочки, которая медленно заживает, с самоиндуцированной жгучей болью и гиперпигментацией после заживления.
Волдыри сначала небольшие, обычно на груди, спине или голове и лице, но постепенно увеличиваются и могут распространиться по всему телу. Часто наблюдаются лихорадка, анорексия и другие системные симптомы. Течение болезни хроническое, волдыри появляются один за другим и растягиваются на многие годы. Из-за большого количества травматических повреждений, массивной потери воды, электролитов и белка, а также трудностей с приемом пищи из-за повреждения ротовой полости, пациент становится все более истощенным и часто умирает из-за вторичных инфекций.
2. Пролиферативный аспергиллез Встречается реже, с более молодым возрастом начала, и делится на 2 типа.
(1) Тип Неймана: возникает в складках кожи, таких как подмышечные впадины, пах, вульва, перианальная область, пупок и под грудью у женщин. Раннее поражение похоже на поражение при обычном типе, но после того, как волдыри лопаются, везикулы становятся папиллярными и разрастаются с гноем с неприятным запахом, постепенно распространяясь на периферию. Течение болезни очень медленное.
(2) Тип Hallopeau: более мягкий доброкачественный тип с небольшими пустулами и папиллярной пролиферацией в подмышечных впадинах и паху, похожий на пролиферативный дерматит, с лучшим прогнозом.
Волдыри тонкостенные, легко разрываются и вскоре высыхают, покрываясь тонкой желто-коричневой коркой, постепенно распространяющейся на все тело, с темно-красной кожей и большим количеством струпьев, похожих на лопатки, с неприятным запахом. Иногда видимых волдырей нет, и это напоминает эксфолиативный дерматит. Поражение полости рта встречается редко, и прогноз лучше, чем при распространенном типе.
4. Эритродермический аспергиллез, также известный как синдром Сенеара-Ушера, считается ограниченной или ранней формой децидуального аспергиллеза. Поражения возникают на голове, лице и верхней срединной себорейной зоне груди и спины. Поражения лица часто эритематозные и напоминают красную волчанку, с тонкими корками. На груди и спине разбросаны небольшие участки эритемы и вялые тонкостенные волдыри, положительные по признаку Нея, которые быстро лопаются, образуя тонкие корочки, а поражения кожи головы, груди и спины напоминают себорейный дерматит.
Обычно повреждение слизистой оболочки отсутствует. Помимо антител к аспергиллезу, в сыворотке крови этого типа могут присутствовать антинуклеарные антитела, а в междольковых клетках и эпидермально-дермальном соединении при ДИФ-исследовании могут быть обнаружены отложения IgG и комплемента.
Диагностика и дифференциальная диагностика
1. Клиническая картина представляет собой рецидивирующие вялотекущие волдыри на нормальной на вид коже, с положительным знаком Нея. Обычный тип и децидуальный тип имеют генерализованное поражение, часто с поражением полости рта. Пролиферативный тип возникает в складках кожи. Эритематозные поражения встречаются на голове, лице, груди и спине в себорейных областях.
2. Цитологическое исследование В мазке, взятом из основания свежего волдыря и окрашенном красителем Рихтера или Кимса, видны одиночные или скопления веретенообразных рыхлых клеток (пемфигоидные клетки).
3. Гистопатологическое исследование выявляет внутриэпидермальные эхинодермические пузыри, причем обычный тип располагается над базальным слоем, а пролиферативный тип — с гипертрофией эхинодермы и папилломоподобной гиперплазией. Децидуальные и эритематозные волдыри располагаются в субэпидермальном роговом слое или в грануляционном слое.
Иммунопатологический DIF выявляет отложения IgG и комплемента между эпидермальными клетками в месте повреждения.
Лечение
1. поддерживающая терапия чрезвычайно важна. больным с обширными повреждениями следует назначить высокобелковую диету и поливитаминные добавки. Следует обратить внимание на водный и электролитный баланс, а тем, кто постится, необходимо внутривенно вводить добавки. Системную недостаточность можно лечить с помощью многократных небольших переливаний крови или плазмы и введения анаболических гормонов, таких как нандролон фенилпропионат или конотоксин. Усилить сестринский уход и уделять внимание чистоте кожи и гигиене, чтобы уменьшить вторичное инфицирование травмы и предотвратить возникновение декубитусных язв.
2. Системное лечение
(1) Глюкокортикоиды: препарат выбора для лечения этого заболевания. Эти препараты могут подавлять выработку антител к аспергиллезу и подавлять активность активатора фибриногена (PA) и вызывать секрецию ингибирующего фактора PA. Вначале необходимы высокие дозы, чтобы как можно быстрее взять болезнь под контроль и подавить образование новых волдырей.
Первая доза может быть определена в зависимости от степени и тяжести поражения. 30-40 мг преднизона можно давать ежедневно легким пациентам с поражением менее 10% площади поверхности тела; 60 мг можно давать ежедневно умеренно больным пациентам с поражением около 30% площади поверхности тела; 80 мг можно давать ежедневно тяжелобольным пациентам с поражением более 50% площади поверхности тела. Если через 3-5 дней появляются новые волдыри, немедленно увеличьте дозу на 50%, пока заболевание не будет контролироваться, первоначальное повреждение не заживет и не появятся новые волдыри.
Когда доза снижается до 30 мг/день, ее можно постепенно уменьшить до одного раза в два дня, чтобы уменьшить ингибирование оси HPA (гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой). В тяжелых случаях также может быть использована шоковая терапия, например, метилпреднизолон 0,5-1 г, внутривенно капельно, в течение 5 дней, а затем перейти на преднизон 60 мг/сут. Если новые волдыри все еще появляются, шоковая терапия может быть использована снова через 1 месяц.
Если в процессе уменьшения волдырей появляются новые волдыри, немедленно увеличьте текущую дозу на 50%, наблюдайте в течение 1-3 недель, а затем медленно уменьшите дозу. Если есть возможность, дозу можно корректировать каждые 2-3 недели, проверяя титр антител к аспергиллезу с помощью ИИФ. Большинству пациентов требуются поддерживающие дозы в течение нескольких лет, а некоторые пациенты могут быть полностью отменены. При более легких формах пролиферативного и эритематозного аспергиллеза доза преднизона должна быть меньше, например, начните с 30-50 мг в день и постепенно снижайте дозу, когда болезнь будет под контролем.
Савин отмечает, что до применения гормонов основными причинами смерти при аспергиллезе являются инфекции кожи и электролитные нарушения, вызванные болезнью, в то время как после применения гормонов основными причинами смерти являются осложнения гормонов, такие как респираторные инфекции, легочная эмболия, сахарный диабет и пептические язвы, поэтому важно всегда быть начеку в отношении побочных эффектов. Поэтому необходимо быть внимательным к возникновению побочных эффектов и своевременно принимать соответствующие меры для их устранения.
(2) Иммунодепрессанты: они могут подавлять образование аутоантител и являются основной вспомогательной терапией при этом заболевании. Обычно используются азатиоприн и циклофосфамид, начальная доза которых составляет 2 мг/кг/день, которая может быть снижена до мг/кг/день, когда болезнь находится под контролем и не возникает новых случаев герпеса, и должна продолжаться не менее 4 месяцев.
Или используйте метотрексат (MTX) 10-20 мг внутривенно или внутримышечно один раз в неделю в течение 6-8 недель. Для уменьшения побочных эффектов можно также использовать несколько иммуносупрессивных препаратов. При добавлении таких препаратов доза глюкокортикоидов может быть снижена несколько быстрее. При более легких случаях аспергиллеза иммунодепрессанты можно использовать и самостоятельно. В тяжелых случаях может быть использована шоковая терапия циклофосфамидом: циклофосфамид 600 мг внутривенно, 1 раз в день в течение 2 дней; при необходимости повторите лечение через полмесяца. Его также можно сочетать с глюкокортикоидами для шоковой терапии.
Циклосприн А — иммунодепрессант нового поколения в дозе 5-8мг/кг/сут в 2 разделенных дозах. 4-6 недель, после контроля заболевания, снижают до 2-3мг/кг/сут и могут применяться непрерывно в течение 1-2 лет. Этот препарат можно использовать в комбинации с преднизоном или у пациентов, устойчивых к глюкокортикоидной терапии. Обратите внимание, что этот препарат не следует сочетать с имидазолом или триазолами, такими как кетоконазол, флуконазол или итраконазол, чтобы избежать риска значительного повышения уровня препарата в крови.
(3) Микофенолат (микофенолат мофетил, ММФ): новый тип иммунодепрессанта, который подавляет синтез нуклеиновых кислот и блокирует пролиферацию Т- и В-лимфоцитов.
Enk et al. использовали ММФ и преднизон в комбинации для лечения 12 пациентов с распространенным аспергиллезом, у которых произошел рецидив после лечения азатиоприном и преднизоном, при этом ММФ в дозе 1 г дважды в день и преднизон в дозе 2 мг/кг в день дали хорошие результаты. Лечение было эффективным, и 11 случаев были прослежены в течение 1 года без рецидивов.
(4) Radix et Rhizoma: обладает противовоспалительным и иммуносупрессивным действием. Weng Mengwu и др. лечили аспергиллез сиропом Leigongteng и обнаружили, что около 39% пациентов смогли эффективно контролировать болезнь и добиться длительной ремиссии с небольшим количеством побочных эффектов. Считается, что терапевтический эффект препарата при аспергиллезе может быть обусловлен подавлением пролиферации Т- и В-лимфоцитов и ингибированием выработки аутоантител В-клетками. Предлагается, что у пациентов с недавно начавшимся аспергиллезом легкой и средней степени тяжести предпочтительным является режим третиноина, а в случае отсутствия эффекта в течение 2 недель или неполного контроля заболевания вместо него следует использовать или добавить преднизон 30 мг/сут.
(5) Аминофенон (DDS): может использоваться для лечения некоторых легких и умеренных случаев обычного пемфигуса и децидуального пемфигуса в дозе 100-300 мг/день. Преимущество этого препарата заключается в меньшем количестве и безопасности побочных эффектов. Сообщалось, что он неэффективен у людей с высоким титром антител к аспергиллезу и эффективен у людей с отрицательным или низким титром антител к аспергиллезу, а у некоторых пациентов, у которых рецидив произошел через полмесяца после прекращения приема препарата, он все еще эффективен при повторном применении.
(6) Гепарин: механизм действия заключается в ингибировании образования розеток Т- и В-лимфоцитов, снижении токсичности антител для клеток-мишеней и ингибировании взаимодействия между Т-В-лимфоцитами. Сообщается, что в 34 случаях аспергиллеза 13 случаев лечили только гепарином, 9 случаев в основном излечились, а в 3 случаях не было новой сыпи; 21 случай излечился при совместном применении гепарина и глюкокортикоидов, при этом количество гормона уменьшилось или не изменилось.
(7) Плазмообменная терапия: она может очистить антитела к аспергиллезу в плазме крови и достичь эффекта уменьшения расслабления шиповидного слоя и облегчения заболевания. Он подходит для людей с тяжелой формой заболевания, высоким титром антител к пемфигусу в крови и неэффективностью лечения глюкокортикоидами в дозах более 2 мг/кг в день. Он вводится один или два раза в неделю, при этом каждый обмен составляет от 0,5 до 2 л, и может проводиться от 4 до 10 раз подряд в зависимости от состояния. Эта терапия может использоваться в сочетании с другими методами лечения для снижения дозировки других препаратов и повышения эффективности.
(8) Прием высоких доз γ-иммуноглобулина (IVIG): механизм действия может быть связан со следующими факторами: антиуникальные антитела в иммуноглобулине могут эффективно нейтрализовать вызывающие заболевание антитела; связывание со специфическими рецепторами В-клеток вызывает снижение регуляции функции рецепторов; ускоряет катаболизм аутоантител, ускоряет процесс их клиренса и снижает синтез антител, тем самым быстро снижая титр антител к аспергиллезу в крови.
Он подходит для тех, чье состояние невозможно контролировать высокими дозами глюкокортикоидов и иммунодепрессантов или у кого есть серьезные противопоказания. Дозировка: вводить по 0,4-2 г/кг/день, со скоростью не более 2 мг/кг/мин, в течение 3-5 дней, повторять один раз в месяц. Отечественные специалисты Liu Xiangnong и др. сообщили о 9 случаях тяжелого аспергиллеза, в которых для достижения лучших результатов использовались умеренные дозы гормонов плюс циклофосфамид и IVIG.
(9) Препарат золота: это также вспомогательный метод лечения. Препарат обладает противовоспалительным действием и снижает роль титра антител к аспергиллезу, что позволяет уменьшить количество глюкокортикоидов и снизить их побочные эффекты. Его препарат имеет тиомалат натрия золота (Gold sodium thiomalate), внутримышечная инъекция один раз в неделю, первая неделя по 10 мг, вторая неделя 25 мг, а затем 50 мг в неделю, пока поражения не будут контролироваться, а затем уменьшить количество; или каждые 2 — 4 недели внутримышечная инъекция 50 мг.
Некоторые авторы считают этот препарат в сочетании с умеренными дозами преднизона эффективным средством раннего лечения распространенного аспергиллеза и более вероятным для облегчения состояния большинства пациентов, чем при сочетании преднизона и иммуносупрессивных препаратов, а иногда эффективным у более легких пациентов, получавших лечение только солями золота. (10) Левамизол в сочетании с преднизоном: левамизол 100-200 мг ежедневно, после 2-8 недель лечения для достижения значительного эффекта количество гормона может быть уменьшено, а позже левамизол также уменьшают до 50 мг/сут в течение 3 дней еженедельно.
(11) Ингибиторы ферментов: Это все еще находится на экспериментальной стадии. Поскольку развитие пемфигуса обусловлено сочетанием антител к пемфигусу и антигенов на клеточной мембране эпидермиса, вырабатываются определенные протеазы, которые вызывают разрыхление корешкового слоя. Культура органов и испытания на животных показали, что некоторые ингибиторы протеазы могут подавлять расслабление слоя позвоночника, что позволяет предположить, что эти препараты имеют определенный потенциал в лечении аспергиллеза.
В Китае Nie Zhuxiang и др. лечили пять случаев распространенного пемфигуса ингибитором фибринолитических ферментов гемостатической кислотой в дозе 0,125 г, принимаемой четыре раза в день, вместе с небольшой дозой преднизона, и наблюдали, что болезнь можно было лучше контролировать в течение полугода-шести месяцев.
(12) Лечение китайской медициной: больных с критическим повреждением поджелудочной железы сначала лечат глюкокортикоидами, а после облегчения симптомов добавляют китайские травяные формулы для очищения от жара, детоксикации и снятия сырости, что помогает стабилизировать болезнь и уменьшить количество гормонов. Если состояние хроническое, организм ослаблен или защитные функции организма снижены в результате длительного применения глюкокортикостероидов, используйте формулы для питания желудка, укрепления селезенки и поддержки праведности, или добавьте в формулу для очищения от жара и детоксикации препараты, поддерживающие ци и кровь.
(13) Антибиотики: используются при обширном повреждении и наличии вторичной инфекции.
3. Ведомственное лечение При небольших поражениях можно наружно наносить 2% мупироциновую или 1% эритромициновую мазь или обертывать пастой Рейнольдса, к которой также можно добавить 1% гидрокортизон или другие глюкокортикоиды. Чен Минг использовал 0,1% крем с дексаметазоном при эритематозном аспергиллезе, а при инфицированных ранах в крем можно добавить 2% хлорамфеникол.
При обширных повреждениях можно принять лечебную ванну, например, раствор перманганата калия 1:10 000 или отвар трав (Иньхуа, Диюй, Цинь Пи и т.д.). Если есть возможность, лучше всего пройти курс экспозиционной терапии и припекать рану с помощью подставки для лампы, чтобы подсушить и запечь корочку, что снижает вероятность вторичной инфекции. В случае эрозии ротовой полости прополощите рот жидкостью Dobei или 1% перекисью водорода и нанесите 1% йод-глицерин. При сильной боли перед едой нанесите 2% раствор лидокаина или 1% раствор дакронина.