ЦЕЛЬ: представить руководство EAU по уротелиальной карциноме мочевыводящих путей (УУТ-УКМП) для руководства клиницистов в их повседневной практике.
Сбор доказательств: Обзор литературы был получен путем систематического поиска в Medline по следующим ключевым словам: уротелиальная опухоль, уротелиальная карцинома, верхние мочевые пути, карцинома, метастатический эпителий, почечная лоханка, мочеточник, рак мочевого пузыря, химиотерапия, нефроуретерэктомия, адъювантная терапия, неоадъювантная терапия, рецидив, факторы риска, выживаемость.
Интеграция доказательств: Большинство исследований остаются ретроспективными анализами. Даны рекомендации по диагностике, радикальному и консервативному лечению, а также обсуждение факторов, влияющих на прогноз, и рекомендуемых протоколов наблюдения, основанных на различных вариантах лечения.
Заключение: Приведенные выше рекомендации содержат информацию об индивидуальной диагностике и лечении, основанную на результатах последних исследований. Введение
На основании систематического поиска литературы рабочая группа EAU по разработке рекомендаций по уроэпителиальной карциноме верхних мочевых путей (УУТ-УКК) подготовила новую версию рекомендаций на 2011 год.
Сбор доказательств
Был проведен комбинированный поиск по нескольким ключевым словам в Medline по теме лечения уроэпителиальных злокачественных опухолей и UUT-UCC с использованием следующих ключевых слов: уротелиальная опухоль, уроэпителиальная карцинома, верхние мочевые пути, карцинома, метастатический эпителий, почечная лоханка, мочеточник, рак мочевого пузыря, химиотерапия, нефроуретерэктомия, адъювантная терапия, неоадъювантная терапия, рецидив, факторы риска, выживаемость. Большая часть литературы по УУТ-УКК, включая некоторые крупные многоцентровые исследования, является ретроспективной. Эпидемиология интеграции доказательств
Уротелиальная карцинома верхних мочевых путей встречается относительно редко, составляя лишь 5-10% случаев УУТ. Ежегодная заболеваемость УУТ-УКК в западных странах оценивается как 1-2 на 100 000 человек. Рецидив мочевого пузыря возникает в 30-51% случаев после UUT-UCC, а контралатеральные опухоли верхних мочевых путей встречаются в 2-6% случаев.
UUT-UCC уже является инвазивным раком на момент диагностики, по сравнению с 15% случаев рака мочевого пузыря. высокая заболеваемость UUT-UCC приходится на возраст от 70 до 80 лет и встречается в три раза чаще у мужчин, чем у женщин. Существует семейная кластеризация некоторых UUT-UUC с наследственным неаденоматозным колоректальным раком (HNPCC).
Факторы риска
Многие факторы окружающей среды связаны с развитием UUT-UCC. Курение и профессиональное воздействие являются основными экзогенными факторами риска. Курильщики в 2,5-7 раз более склонны к развитию UUT-UCC, а профессиональное воздействие анилиновых веществ является еще одним фактором риска.
Хотя заболеваемость балканской нефропатией ежегодно снижается, некоторые исследования предполагают, что аристолоховая кислота и растительные препараты связаны с развитием этого заболевания. Наличие генетического разнообразия допускает различия в индивидуальной восприимчивости. Сообщалось только об одном из этих специфических генов — аллеле под названием SULT1A1*2, который снижает активность сульфотрансферазы и, таким образом, способен повышать риск развития UUT-UCC. Развитие эпителиальной карциномы верхних мочевых путей также связано с хроническим воспалением и инфекцией, вызванной камнями.
Гистология и классификация
Гистологическое типирование
Более 95% эпителиальных раков мочевыводящих путей возникают из уроэпителия, приводя к УУТ-УКК и раку мочевого пузыря. Морфологические варианты опухоли были идентифицированы в UUT-UCC, и такие варианты чаще встречаются в уроэпителиальных опухолях почки. Эти варианты обычно встречаются в опухолях высокой степени злокачественности и в этих опухолях обычно сопровождаются вариантным состоянием, таким как: микропапиллярный, ясноклеточный, нейроэндокринный, лимфоэпителиальный. Опухоли верхних мочевых путей неуроэпителиального происхождения встречаются очень редко.
Классификация
Их можно классифицировать как неинвазивные папиллярные опухоли (папиллярные уроэпителиальные опухоли низкого злокачественного потенциала, папиллярная уроэпителиальная карцинома низкой степени злокачественности, папиллярная уроэпителиальная карцинома высокой степени злокачественности), плоские (карцинома in situ) и инфильтративные опухоли.
Инсценировка
В таблице 1 представлена стадия TMN 2009 года Международного союза борьбы с раком.
Таблица 1 Стадии TNM UUT-UCC (версия 2009 года)
Первичная опухоль
Первичная опухоль не может быть определена
Отсутствие признаков первичной опухоли
Неинвазивная папиллярная карцинома
Карцинома in situ
Опухоль проникает в субэпителиальную соединительную ткань
Опухоль вторгается в мышечную ткань
(почечная лоханка) опухоль проникает за пределы мышечного слоя и инфильтрирует перипельвикальный жир или почечную паренхиму
(Мочеточник) Опухоль проникает за пределы мышечного слоя и проникает в жировую ткань, окружающую мочеточник
(мочеточник) опухоль проникает в соседние органы или проникает в почку, инфильтрируя перинефральную жировую клетчатку
Региональные лимфатические узлы
Местные лимфатические узлы не могут быть идентифицированы
Отсутствие местных метастазов в лимфатических узлах
Метастаз в одном лимфатическом узле, максимальный диаметр ≤
Метастазы в одном лимфатическом узле, максимальный диаметр 2-5 см, или метастазы в нескольких лимфатических узлах, но максимальный диаметр ≤
Метастазы в лимфатических узлах, максимальный диаметр
Отдаленное метастазирование
Не удается выявить отдаленные метастазы
Отсутствие отдаленных метастазов
с отдаленными метастазами
Градация опухоли
Система градации классифицирует неинвазивные опухоли на следующие три группы: папиллярные уроэпителиальные опухоли с низким злокачественным потенциалом, уроэпителиальная карцинома низкой степени злокачественности и уроэпителиальная карцинома высокой степени злокачественности. Опухоли с низким злокачественным потенциалом практически не встречаются в верхних мочевых путях.
Симптомы
Наиболее распространенным симптомом является визуальная или микроскопическая гематурия (70-80%). Боль в пояснице может присутствовать у 20-40% пациентов, а шишка в пояснице — у 10-20% пациентов.
Диагноз
Изображение
Мультиспиральная КТ-урография Усовершенствованная КТ-урография (MDCTU) заменила внутривенную урографию в качестве золотого стандарта для понимания состояния верхних мочевых путей.
Магнитно-резонансная томография. МРТ-урограмма показана пациентам, которые не могут пройти МДКТУ.
Цистоскопия и цитология мочи
Положительная цитология мочи является весьма убедительной для диагностики УУТ-УУК при нормальной цистоскопии и позволяет исключить карциному in situ мочевого пузыря или задней уретры. Положительная цитология чаще всего свидетельствует об инвазии в мышцы или о заболевании, не ограниченном органами, что важно для стадирования опухоли.
Скрининг на молекулярные аномалии методом флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) в скрининге UCC становится все более распространенным, но есть только один предварительный результат
Диагностическая уретероскопия
Уретероскопия является лучшим способом диагностики УУТ-УКК. Гибкий, изгибающийся уретероскоп позволяет визуализировать общую форму мочеточника и получить доступ к почечной лоханке в 95% случаев. Это особенно важно для пациентов с неопределенным диагнозом, консервативным лечением и изолированными почками.
Рекомендуемая оценка
Цитология мочи
Цистоскопия исключила сопутствующий рак мочевого пузыря
Спиральная компьютерная томография мочевыводящих путей
Прогностические факторы
Прогноз для UUT-UCC, инвазирующих мышечную оболочку, обычно плохой. У пациентов с pT2/T3 5-летняя выживаемость составляет менее 50%, а у пациентов с pT4 — менее 10%. В данном разделе кратко описаны выявленные в настоящее время прогностические факторы.
Становление и классификация опухоли
Согласно последней классификации, стадия и класс опухоли являются наиболее значимыми прогностическими факторами.
Возраст и пол
Влияние пола на смертность при UUT-UCC в последнее время остается спорным, но оно больше не считается независимым прогностическим фактором. В отличие от этого, возраст пациента по-прежнему считается независимым прогностическим показателем, поскольку более высокий возраст при РЯ ассоциируется с более низкой опухолеспецифической выживаемостью.
Расположение опухоли
Последние исследования показали, что расположение опухоли в верхних мочевых путях больше не считается прогностическим показателем.
Сосудисто-лимфатическая инвазия
Легочная лимфатическая инвазия присутствует у 20% пациентов с UUT-UCC и считается независимым прогностическим фактором. Однако только у пациентов с отрицательными лимфатическими узлами васкуло-лимфатическая инвазия позволяет судить о прогнозе.
Другие факторы
Обширный некроз опухоли является независимым предиктором клинического прогноза у пациентов после РНУ. Обширный некроз опухоли определяется как наличие некроза более чем в 10% площади опухоли.
архитектуры опухоли (с верхушкой/без верхушки) коррелирует с прогнозом пациентов после операции РНУ. Рост без нагрузок, как правило, свидетельствует о худшем прогнозе.
Карцинома in situ в органоуплотненном УУТ-УКК часто подразумевает высокий риск рецидива и высокую смертность от рака, а карцинома in situ является независимым предиктором худшего прогноза при органоуплотненном заболевании.
Молекулярные маркеры
Микросателлитная нестабильность (MSIs) является независимым молекулярным маркером, который может указывать на прогноз опухоли. Было показано, что e-кальхерин является независимым предиктором прогноза, наряду с гипоксия-индуцибельным фактором (HIF)-1α и компонентами РНК теломеразы. Однако на сегодняшний день не существует молекулярного маркера, валидность которого была бы широко продемонстрирована в поддержку его использования в качестве эталонного стандарта для принятия клинических решений.
Лечение
Ограниченное заболевание
Радикальная тотальная нефроуретеральная уретерэктомия (РНУ) Радикальная тотальная нефроуретерэктомия с рукавной резекцией кисты является золотым стандартом лечения UUT-UCC во всех локализациях. Процедура должна быть строго анапластической, а мочеиспускательный канал не должен быть перерезан во время операции во избежание имплантации опухоли.
Также были пересмотрены некоторые другие методы, упрощающие удаление дистального отдела мочеточника: стриппинг, трансуретральная резекция стенки сегментарного мочеточника и декортикация. За исключением стриппинга мочеточника, результаты нескольких других методик сопоставимы с результатами цистэктомии. Прогрессирование заболевания может происходить при времени от постановки диагноза до операции более 45 дней.
Иссечение лимфатических узлов в это время имеет терапевтический смысл и помогает точному стадированию. Иссечение лимфатических узлов не является необходимым у пациентов со стадией Ta-T1, поскольку частота положительных результатов иссечения лимфатических узлов у пациентов со стадией T1 составляет 2,2% по сравнению с 16% у пациентов со стадией T2-4. Кроме того, авторы обнаружили, что частота положительных лимфатических узлов продолжает расти с увеличением стадии T.
Безопасность лапароскопической РНУ не была хорошо документирована. Последние данные склоняются к тому, что лапароскопия позволяет достичь такого же контроля над опухолью, как и открытая операция. Инфильтративные, объемные (T3/T4 и/или N+/M+) или мультифокальные опухоли обычно являются противопоказанием к лапароскопической РНУ.
Рекомендуемая оценка
Визуализация, позволяющая предположить инфильтративное заболевание
Цитология мочи, предполагающая опухоль высокой степени тяжести
Мультифокальный (у пациентов с неизолированной почкой)
Техника выполнения радикальной нефроуретерэктомии
Открытый и лапароскопический подходы позволяют достичь одинакового результата
Обязательна манжетная резекция мочевого пузыря
Для резекции кистозной манжеты допустимы другие методы, кроме иссечения
При инфильтративном заболевании рекомендуется иссечение лимфатических узлов
Консервативное лечение Консервативное лечение пациентов с УУТ-УКК низкого риска позволяет сохранить функцию почек и избежать осложнений открытой радикальной операции. Некоторые пациенты вынуждены использовать консервативное лечение из-за своего состояния (почечная недостаточность, изолированная почка), также оно необязательно для случаев с низкой стадией и низкой степенью тяжести (нормальная функция контралатеральной почки).
Уретероскопия Эндоскопическая абляция может быть выполнена у высокоселективных пациентов при наличии следующих условий.
Необходимо иметь в наличии изгибающийся мягкий уретероскоп (не жесткий), лазерный излучатель, биопсийные щипцы; пациент должен быть проинформирован о необходимости тщательного послеоперационного наблюдения; пациенту все равно рекомендуется радикальная резекция.
Частичная уретерэктомия
Частичная уретерэктомия больше подходит для опухолей низкого или высокого риска в дистальном отделе мочеточника; однако важно убедиться, что окружающие опухоль ткани не инвазированы. Показатель успешности частичной уретерэктомии подвздошного и поясничного сегментов значительно ниже, чем дистального отдела мочеточника.
Открытая резекция опухолей таза и чашечки больше не проводится. Удаление только опухолей таза и чашечки технически сложнее и имеет более высокий процент рецидивов опухоли, чем частичная резекция мочеточника.
Чрескожный подход может быть рассмотрен для низкосортных или неинвазивных UUT-UCC, расположенных в почечной лоханке, в основном для низкосортных опухолей в нижних почечных чашечках, которые не поддаются лечению с помощью уретероскопии.
После консервативного лечения (полное удаление опухоли) адъювантное местное лечение УУТ-УКК или CIS технически осуществимо с помощью специальной нефростомической трубки или мочеточникового стента для инфузии БЦЖ или митомицина С. Его промежуточные результаты схожи с результатами рака мочевого пузыря, а долгосрочные результаты отсутствуют.
Показания к консервативному лечению
Рекомендуемая оценка
Одиночное поражение
Небольшие опухоли
Опухоль низкой степени (цитология или биопсия)
Отсутствие инфильтративных проявлений
Способны к тщательному контролю
Методы консервативного лечения
При эндоскопическом лечении следует использовать лазер
Мягкая уретероскопия предпочтительнее жесткой
Открытая частичная уретерэктомия — один из вариантов лечения опухолей тазовых мочеточников
Чрескожный способ пункции при небольших чашечно-лоханочных опухолях низкого класса, которые не поддаются лечению с помощью уретероскопии
Прогрессирующее заболевание
полнослойная уретерэктомия. Несмотря на возможность паллиативного лечения, оно не приносит пользы пациентам, у которых развились метастазы.
Химиотерапия Поскольку UUT-UCC является уроэпителиальной опухолью так же, как и рак мочевого пузыря, ожидается, что схемы химиотерапии на основе платины дадут такие же результаты, как и при раке мочевого пузыря. В клинике уже используется ряд схем химиотерапии на основе платины.
Только в одном исследовании сообщалось об эффективности неоадъювантной химиотерапии, в отличие от ее эффективности при раке мочевого пузыря, и первоначальные данные подтверждают, что этот режим эффективен при UUT-UCC, но для подтверждения этого необходимы дальнейшие данные о выживаемости и результаты последующего наблюдения.
У пациенток, получающих адъювантную химиотерапию, частота безрецидивной терапии может достигать 50%, но ее влияние на выживаемость минимально. Не все пациенты подходят для адъювантной химиотерапии из-за сопутствующих заболеваний после радикальной операции и нарушения функции почек. В связи с недостаточностью текущих данных, невозможно дать какие-либо рекомендации.
Радиотерапия Адъювантная радиотерапия может улучшить местный контроль над заболеванием. При применении в сочетании с химиотерапией на основе платины он может продлить выживаемость без болезни и общую выживаемость. Радиотерапия отдельно или в сочетании с химиотерапией в настоящее время редко используется в качестве консервативного лечения опухолей.
Последующие действия
Строгое послеоперационное наблюдение включает: все случаи должны быть проверены на наличие рака мочевого пузыря и проверены на наличие местного рецидива и отдаленных метастазов (инвазивные случаи).
После радикальной тотальной нефроуретерэктомии, наблюдение не менее 5 лет
Рекомендуемая оценка
Неинвазивная опухоль
Цистоскопия/цитология мочи: через 3 месяца после операции и в дальнейшем ежегодно
Спиральная КТ-урограмма: один раз в год
Инвазивная опухоль
Цистоскопия/цитология мочи: через 3 месяца после операции и в дальнейшем ежегодно
Спиральная КТ-урограмма: 6 месяцев в течение 2 лет, далее ежегодно
После консервативного лечения с последующим наблюдением не менее 5 лет
Цитология мочи и спиральная КТ-урография: через 3 месяца, 6 месяцев и далее ежегодно
Цистоскопия, уретероскопия, цитология при поражении: через 3 месяца, 6 месяцев, затем через 6 месяцев в течение 2 лет, затем ежегодно в последующем
Приведенные выше рекомендации содержат информацию об индивидуальной диагностике и лечении, основанную на последних результатах исследований. Клиницист должен принять решение о соответствующем лечении пациента, основываясь на его почечной функции, сопутствующих заболеваниях, расположении опухоли, стадии и градации опухоли, а также молекулярных маркерах.