За последние 20 лет или около того, с развитием экономики Китая, производство и потребление алкоголя на душу населения значительно возросло, а вместе с ним и уровень госпитализации в связи с различными опасностями и алкогольной зависимостью, вызванной употреблением алкоголя. Алкогольная зависимость — это не только медицинская, но и социальная проблема, и она занимает третье место по опасности для человека после сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний и опухолей. Алкогольная зависимость — это рецидивирующая энцефалопатия, центральный патогенез которой до сих пор не ясен, включающая дисрегуляцию таких нейротрансмиттеров, как адренокортикотропин-рилизинг гормон (CRH), гамма-аминомасляная кислота (GABA), дофамин (DA), 5-гидрокситриптамин (5-HT), опиоидные пептиды, глутамат и нейропептид Y (NPY).
1. Обзор CRH
CRH — это 41-аминокислотный пептид, который регулирует реакцию организма на стресс p вегетативную нервную систему p эндокринную реакцию. Как гормон стресса, CRH в основном секретируется маленькими клетками в паравентрикулярном ядре гипоталамуса и регулирует реакцию организма на стресс через гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось (HPA). Напротив, как пептидный центральный нейромодулятор, он действует на центральную нервную систему за пределами гипоталамуса и участвует в регуляции разнообразных нейроэндокринных функций. Были клонированы два типа рецепторов CRH, а именно рецепторы CRH1 и CRH2.
Рецепторы CRH1 расположены в неокортексе p передней доле гипофиза p базолатеральной миндалине p гиппокампе p парабрахиальном ядре и мозжечке, а рецепторы CRH2 в основном находятся в подкорковых структурах, таких как латеральная межжелудочковая диафрагма p паравентрикулярное ядро гипоталамуса p хороидное сплетение и вентральное парабрахиальное ядро гипоталамуса. Среди них рецепторы CRH1 тесно связаны с наркотической зависимостью, стрессом и тревогой. Напротив, CRH2-рецепторы связаны с эффектом подавления аппетита.
2. влияние острого и хронического воздействия алкоголя на систему CRH
Как острое, так и хроническое воздействие алкоголя может влиять на систему CRH. Острое воздействие алкоголя может активировать ось HPA, например, однократное внутрибрюшинное введение алкоголя крысам может повысить уровень АКТГ и кортикостерона в плазме, в то время как предварительное введение антисыворотки CRH может ингибировать повышение уровня АКТГ и кортикостерона в плазме, вызванное введением алкоголя, предполагая, что активация функции оси HPA при внутрибрюшинном введении алкоголя опосредована CRH. Хроническое воздействие алкоголя, например: уровень кортикостерона в плазме крови повысился у крыс SD, получавших жидкую диету с 5% алкоголя в течение четырех недель, по сравнению с контролем, но значительно снизился после трех недель отмены по сравнению с контролем, что свидетельствует о нарушении функции оси HPA.
Аналогичный вывод был сделан и в другом исследовании, где уровень кортикостерона в плазме крови был значительно ниже у крыс, потреблявших алкогольный жидкий корм, по сравнению с контролем в течение 1 дня — 3 недель после отмены. Центральная функция CRH также может быть изменена в течение длительного периода времени после отмены алкоголя. Например, через 10-12 часов после острой абстиненции наблюдалось увеличение примерно на 500% внеклеточного CRH в центральной миндалине, а в другом эксперименте было показано значительное снижение CRH в миндалине, префронтальной коре и цитоплазме гиппокампа у крыс через 1-3 недели после абстиненции и значительное увеличение CRH через шесть недель после абстиненции.
Увеличение внеклеточного CRH в центральной миндалине во время острой абстиненции предполагает, что острая алкогольная абстиненция действует как стрессор, увеличивающий высвобождение CRH, в то время как снижение уровня внутриклеточного CRH предполагает, что в этих областях мозга существует избыток внутриклеточного высвобождения CRH. Значительное повышение уровня CRH через шесть недель говорит о хронической дисфункции центральной функции CRH после отказа от алкоголя. Поскольку миндалина играет важную роль в регуляции стресса и эмоциональных реакций организма, повышение уровня CRH в миндалине говорит о повышенной чувствительности организма к стрессу после длительного отказа от алкоголя. Клинические исследования также показывают, что функция HPA подавлена у людей, злоупотребляющих алкоголем.
3. CRH и рецидив после острой и хронической алкогольной абстиненции
Как острое, так и хроническое воздействие алкоголя может вызвать дисфункцию центральной системы CRH и оси HPA. Напротив, нарушение центральной системы CRH и оси HPA является одним из центральных нейронных механизмов в патогенезе алкогольной зависимости, особенно пост-отпускная тревога тесно связана с рецидивом.
CRH тесно связан с рецидивом алкогольной зависимости. Например, центральная система CRH опосредует вызванное электрошоком рецидивное поведение у крыс с алкогольной зависимостью. Было обнаружено, что индукция алкогольной зависимости у крыс с помощью ножного электрошока после двусторонней адреналэктомии не повлияла на их рецидивное поведение, как с добавлением экзогенного кортикостерона, так и без него. В модели рецидива алкогольной зависимости у крыс, вызванного стрессом, экспрессия мРНК CRH была повышена в ядре аккумбенс и центральной миндалине, но не в паравентрикулярном ядре гипоталамуса, что позволяет предположить, что система CRH в ядре аккумбенс и центральной миндалине опосредует рецидив.
CRH-опосредованный рецидив, вызванный электрошоком, также был связан с ядром accumbens, поскольку микроинъекция неселективного блокатора рецепторов CRH d-Phe-CRH в ядро accumbens подавляла поведение рецидива, вызванного электрошоком, у крыс. Исследователи предполагают, что это связано с ингибированием CRH нейронов в nucleus accumbens, тем самым подавляя высвобождение 5-HT как возможный механизм рецидива, вызванного стрессом, и что блокатор рецепторов CRH действует как де-ингибитор.
Дальнейшие исследования показали, что при микроинъекции неселективного блокатора рецепторов CRH d-Phe-CRH в септальное ядро, c-fos в областях мозга, связанных с проекцией септального ядра, значительно снижалась только мРНК c-fos в центральной миндалине, что позволяет предположить, что это также связано с торможением активности центральной миндалины.
Негативные эмоции, такие как беспокойство после воздержания, сильно связаны с рецидивом. Дисрегуляция центрального CRH является важным механизмом возникновения тревоги после отмены. Как уже было описано выше, высвобождение CRH из ядер, тесно связанных со стрессовыми эмоциями, таких как центральная миндалина и ядро аккумбенс, значительно увеличивалось после острой абстиненции и возвращалось к норме после приема алкоголя. Также было обнаружено, что уровень тревожности повышается у крыс после острой алкогольной абстиненции, а блокаторы CRH снижают уровень тревожности у крыс.
Например, продолжительность пребывания в открытой руке лабиринта с высоким столом была значительно короче у крыс с алкогольной зависимостью после острой абстиненции, в то время как продолжительность пребывания в открытой руке была значительно больше после внутримозгового введения блокаторов рецепторов CRH. Между тем, интрацеребральное введение неселективного антагониста рецепторов CRH D-Phe-CRH (12-41) значительно ослабляло самоадминистрирование после абстиненции у крыс с алкогольной зависимостью, но не оказывало никакого эффекта у крыс, не употреблявших алкоголь. Приведенные выше исследования показывают, что острая абстиненция от алкоголя активирует нейроны CRH в центральной миндалине и ядре аккумбенс, увеличивает высвобождение CRH и опосредует негативные эмоции, такие как тревога после абстиненции. и, таким образом, увеличивает потребление алкоголя и рецидивное поведение.
4. Терапевтические последствия воздействия на систему CRH
Ингибирование функции системы CRH может подавить поведение, связанное с употреблением алкоголя, и уменьшить количество рецидивов. Однако есть и другие экспериментальные результаты, которые, кажется, противоречат этому выводу. Например, микроинъекция CRH в боковой желудочек дозозависимо подавляла питье у крыс [20], кажется, что CRH подавляет питьевое поведение у крыс, но это может быть связано с тем, что инъекция CRH напоминает анорексическую реакцию после острого стресса. Это объясняется тем, что, хотя потребление алкоголя снизилось у крыс P во время сдерживающего стресса, потребление алкоголя увеличилось у крыс P по сравнению с контролем до 5 дней после стресса.
У крыс NP потребление алкоголя существенно не изменилось во время и после сдерживающего стресса, но значительно увеличилось через 15-35 дней по сравнению с контрольными крысами, поскольку CRH-дефицитные мыши выпили в два раза больше алкоголя, чем нормальные мыши во время свободного выбора алкоголя и воды, вероятно, из-за компенсаторного увеличения экспрессии урокортина1 у CRH-дефицитных мышей, который является членом семейства CRH. член семьи, также может играть определенную роль в опосредовании стресса. Однако эти теории не объясняют более низкие уровни экспрессии CRH в гипоталамусе, миндалине и коре головного мозга крыс с высоким уровнем алкогольной селекции по сравнению с нормальными крысами [23]. Как видно, механизм влияния CRH на питьевое поведение является сложным, а не просто способствует или препятствует питьевому поведению, и его механизм нуждается в дальнейшем изучении.
5. Резюме
Алкоголь может нарушать функцию системы CRH, вызывая адаптивные изменения и разбалансируя отношения между ними. В то же время экспериментальные исследования на животных показали, что CRH также может влиять на питьевое поведение у грызунов. Это показывает, что CRH, как фактор, регулирующий стрессовый ответ организма, играет важную роль в патофизиологических механизмах алкогольной зависимости, особенно в абстиненции и рецидиве алкогольной зависимости. Поскольку дисрегуляция CRH и NPY тесно связана с постабстинентной тревогой, а тревога тесно связана с рецидивом, поэтому CRH может быть привлекательной мишенью для борьбы с рецидивом при алкогольной зависимости.