Гастроинтестинальная стромальная опухоль (GIST) — редкий тип опухоли, но при этом наиболее распространенная опухоль мезенхимального происхождения желудочно-кишечного тракта. Самые ранние сведения об этом заболевании относятся к середине прошлого века, но по-настоящему глубокие исследования начались в 1998 году. Затем последовало случайное открытие целевых препаратов из малых молекул, способных успешно лечить это заболевание, что послужило дальнейшим толчком к разработке и широкомасштабному тестированию таких препаратов. В результате исследования и лечение этого заболевания обновляются быстрыми темпами: Американская комплексная онкологическая сеть (NCCN) обновляет свои рекомендации по лечению этого заболевания не реже двух раз в год, а количество научных работ, опубликованных по этому заболеванию, растет год от года в течение последнего десятилетия.
В западных странах нет существенной географической разницы в статистической заболеваемости GIST, в то время как в Китае заболеваемость GIST невелика, но большая популяционная база также делает пациентов с GIST в Китае меньшинством. Следует сказать, что исследования и внимание к GIST в Китае в основном соответствуют международным стандартам. Для этой относительно новой концепции опухоли большое значение имеет обновление знаний и стандартизация лечения. Поэтому в конце 2007 года в «Китайском журнале патологии» и «Китайском журнале онкологии» были опубликованы консенсусные мнения по патологии, медицине и хирургии GIST, и эти консенсусы регулярно пересматриваются экспертами, которые их пишут. Публикация отечественного консенсуса способствует повышению осведомленности клиницистов об этом заболевании и, таким образом, стандартизации его диагностики и лечения.
Клинические особенности.
Заболеваемость GIST низкая, около 1,4 на 100 000 человек в западных странах, а распространенность составляет около 12,9 на 100 000 человек, что прогнозирует около 30 000 случаев в Китае. GIST имеет коварное начало, и симптомы пациентов часто неспецифичны. Желудочно-кишечное кровотечение встречается чаще, а некоторые пациенты страдают от дискомфорта в животе или образования в брюшной полости. Бессимптомные или случайные находки встречаются часто и могут составлять около 20% пациентов. Заболевание может развиться в любом отделе желудочно-кишечного тракта, но чаще всего в желудке (~50%) и тонком кишечнике (~25%). Рецидив и метастазирование заболевания часто ограничиваются брюшной полостью, проявляясь в виде печеночных метастазов и/или диссеминированных метастазов в брюшную полость. Даже у очень продвинутых пациентов метастазы за пределами брюшной полости, такие как метастазы в легких и костях, встречаются редко, как и метастазы в лимфатических узлах.
Диагностика GIST.
Обычные методы диагностики опухолей желудочно-кишечного тракта применимы и к GIST, однако единственным средством подтверждения диагноза GIST является патологоанатомическая диагностика. Однако, поскольку GIST зарождается в мезенхимальной ткани люминальной стенки желудочно-кишечного тракта под слизистой (а не в эпителии слизистой), иногда бывает трудно получить предоперационную биопсию для подтверждения диагноза. Это особенно актуально для GIST тонкого кишечника, где хрупкая текстура и обильное кровоснабжение могут легко привести к кровотечению и распространению опухоли во время биопсии, поэтому предоперационная биопсия не является обязательной.
Для тех, кому необходим окончательный патологический диагноз для неоадъювантного лечения, может быть выбрана ультразвуковая эндоскопическая аспирационная биопсия, которая сводит к минимуму риск имплантации и метастазирования, имеет высокий процент подтверждения и превосходит биопсию путем чрескожной пункции. На самом деле, у некоторых пациентов с желудочной GIST из-за сочетания язв слизистой оболочки опухолевая ткань также может быть успешно получена с помощью простой гастроскопической биопсии щипцами для подтверждения диагноза; кроме того, низкие мезенхимальные опухоли прямой кишки могут быть получены с помощью трансанальной масс-пункции. Наш собственный опыт показал, что для пациентов, у которых невозможно провести биопсию этими методами, выбор подходящего места для чрескожной пункции под контролем УЗИ является вполне безопасным, с низким риском кровотечения и имплантации иглы.
Поскольку не существует окончательных критериев для классификации GIST как доброкачественной или злокачественной, единственной согласованной на международном уровне классификацией является риск злокачественной опухоли (риск), и важность количества ядерных расщеплений как одного из двух основных факторов в классификации риска очевидна. Стандартизированное и подробное патологоанатомическое заключение может предоставить врачам максимум информации о доброкачественности и злокачественности опухоли и помочь в выборе и планировании лечения. Текущее заключение о патологии GIST должно включать, по крайней мере, размер, расположение опухоли и изображения ядерных делений. Изображения ядерных делений должны быть отобраны из опухолевых клеток, где наблюдается наибольшая концентрация ядерных делений, и должно быть накоплено общее количество ядерных делений в 50 видах с большим увеличением. С тех пор как в 2002 году Флетчер предложил шкалу риска злокачественности для GIST, она остается наиболее общепринятой и простой в использовании и запоминании, поскольку размер опухоли и количество ядерных делений по-прежнему являются наиболее признанными показателями злокачественности GIST. Однако при ретроспективном анализе большого количества случаев в США было обнаружено, что злокачественность GIST на разных участках не полностью совпадает при одинаковом размере опухоли и количестве ядерных делений. Поэтому были предложены новые критерии градации, включающие место возникновения GIST, которые постепенно были приняты клиницистами со следующей шкалой градации (табл. 1):
Новая шкала градации основана на ретроспективном исследовании большого количества случаев и показывает, что, помимо размера опухоли и деления ядер, место расположения опухоли является независимым предиктором рецидива после первичной резекции GIST (самый высокий уровень рецидива после GIST тонкой кишки) [6]. Кроме того, GIST с четким инфильтративным ростом и появлением рецидивирующих метастазов являются полностью злокачественными и не требуют градации риска. Кроме того, все большее число отделений патологии создают центры молекулярной патологии, и при наличии возможности следует проводить молекулярную патологию (тестирование мутаций генов KIT и PDGFRA опухолевых клеток). Даже если в вашей больнице нет оборудования для проведения таких анализов, существуют специализированные центры в Пекине, Шанхае и Гуанчжоу, соответственно, и в этих центрах было проведено большое количество проб с достоверными результатами. Тестирование на мутации необходимо для GIST, особенно для тех, которые имеют высокий риск злокачественного перерождения. Это связано с тем, что генетическое тестирование позволяет уточнить диагноз у пациентов, у которых иммуногистохимия CD117 отрицательна; оно может предсказать эффективность целевой лекарственной терапии, а тестирование мутаций при прогрессирующих поражениях, устойчивых к целевым препаратам, может лучше информировать о выборе следующего варианта лечения.
Хирургическое лечение GIST.
1. ограниченный GIST.
Хирургия остается основным методом лечения первичной ограниченной GIST. Минимально инвазивная операция проводится при GIST до 5 см в диаметре.
Неоадъювантная терапия иматинибом (IM, Gleevec) должна рассматриваться при первичной ограниченной GIST в случаях, когда 1. полная резекция затруднена и трудно получить отрицательные края, 2. GIST, которые могут потребовать комбинированной резекции органов, 3. GIST с высоким хирургическим риском и высокой частотой послеоперационных осложнений, и 4. резекция GIST с жертвой функции органа. Например, GIST нисходящей части двенадцатиперстной кишки и GIST нижней части прямой кишки, радикальное лечение которых может потребовать панкреатикодуоденэктомии или Миле, имеют высокий хирургический риск, а также приводят к снижению качества жизни пациента после операции из-за невозможности сохранения функции органа. На этом этапе при наличии патологического подтверждения сначала может быть проведено неоадъювантное лечение ИМ. Сообщения о случаях неоадъювантного лечения GIST показали, что неоадъювантное лечение ИМ может принести пользу большинству пациентов за счет уменьшения объема хирургической резекции и снижения риска операции, и в настоящее время за рубежом проводятся многоцентровые клинические испытания. Как и в случае неоадъювантного лечения, во время неоадъювантного лечения необходимо тщательно следить за изменениями в опухоли. У эффективных пациентов максимальный терапевтический эффект ИМ обычно достигается через 4-6 месяцев, после чего опухоль в основном перестает уменьшаться. Однако индивидуальный ответ пациентов на ИМ сильно варьирует, и продолжительность неоадъювантной терапии не может быть обобщена. Операцию следует проводить, когда ожидается полная резекция опухоли без ущерба для функции органа; если хирургическое вмешательство откладывается, существует риск того, что у пациентов может развиться резистентность к ИМ и прогрессирование опухоли между оценками КТ и потерять шанс на излечение. Следует также отметить, что у небольшого числа пациентов в самом начале ИМ наблюдается лекарственная устойчивость, и неоадъювантная терапия может оказаться неэффективной, поэтому своевременное хирургическое вмешательство имеет принципиальное значение. Прием препарата следует прекратить за 3-7 дней до операции, иначе отек стенки желудочно-кишечного тракта может увеличить частоту возникновения послеоперационных свищей.
2. Послеоперационное лечение GIST.
У пациентов с первичной GIST частота хирургической резекции составляет около 85%, общая частота послеоперационных рецидивов — >50%, а общая 5-летняя выживаемость — около 50%. Медиана времени послеоперационного рецидива у пациентов с GIST высокого риска составляет 2 года после операции. Поэтому адъювантная терапия имеет большое значение для GIST. По результатам крупного североамериканского многоцентрового клинического исследования III фазы (ACOSOG Z9001), 1-летняя послеоперационная адъювантная терапия имела более низкую частоту рецидивов по сравнению с группой плацебо для GIST диаметром >3 см, а при анализе подгрупп наибольшая разница в послеоперационной безрецидивной выживаемости была обнаружена между группами ИМ и плацебо для пациентов с GIST высокого риска с диаметром опухоли >6 см (96% в группе ИМ и 67%-86% в группе плацебо). ). Соответственно, FDA США также одобрило показания к применению ИМ для адъювантного лечения GIST. Мы считаем, что адъювантная терапия ИМ должна проводиться пациентам с GIST промежуточного и высокого риска. Продолжительность адъювантной терапии должна составлять не менее 1 года, а у пациентов с высоким риском продолжительность адъювантной терапии должна быть увеличена.
3. лечение рецидивирующей и метастатической GIST.
Повторное хирургическое иссечение рецидивирующей и/или метастатической GIST не улучшает выживаемость. В отличие от этого, ИМ, новый ингибитор тирозинкиназы (TKI), произвел революцию в лечении прогрессирующей GIST и стал парадигмой целевой терапии солидных опухолей. Его относительно высокий выбор мишеней позволил добиться точного воздействия и низких побочных эффектов. В настоящее время самое длительное клиническое исследование II фазы (B2222) показало, что у 147 пациентов с метастатической распространенной GIST объективный показатель эффективности составил 68,1%, показатель контроля заболевания — 83,7%, а медиана выживаемости составила 58 месяцев с момента зачисления в 2002 году до настоящего времени. С использованием ИМ у все большего числа пациентов, его эффективность и безопасность для лечения прогрессирующей GIST была широко признана в качестве первой линии лечения прогрессирующей GIST. В стране и за рубежом было накоплено много случаев и опыта применения ИМ при GIST, около 65%-70% могут достичь PR, 15%-20% SD и несколько (5% или менее) могут достичь CR, с общим показателем пользы близким к 90%. Зарубежные клинические исследования по-прежнему рекомендуют 400 мг/день в качестве начальной лечебной дозы, а также то, что лечение не должно прерываться при быстром росте опухоли. Однако генетический мониторинг пациентов в ходе испытаний и повторная оценка эффективности показали, что у пациентов с мутациями экзона 9 (KIT), начиная с дозы 800 мг/день, выживаемость без прогрессирования была лучше, чем в группе с более низкой дозой, в то время как для других типов мутаций такой разницы не наблюдалось. Поэтому руководство NCCN США рекомендует начинать лечение пациентов с мутациями экзона 9 с 800 мг/день. Побочные эффекты ИМ обычно слабые и легко устраняются симптоматически, а доза может быть снижена у пациентов с умеренной токсичностью. Пациенты с прогрессирующей GIST должны принимать ИМ непрерывно до прогрессирования опухоли.
4. лечение прогрессирования заболевания (ПД) GIST в рамках таргетной терапии.
Хотя ИМ, безусловно, эффективен, у меньшинства пациентов с самого начала наблюдается лекарственная устойчивость, а у многих пациентов, которые начинают лечение с пользой, постепенно развивается лекарственная устойчивость по мере того, как они принимают ИМ в течение длительного периода времени, медиана которого составляет около 2 лет после начала приема ИМ. В последние годы участились исследования хирургического вмешательства у пациентов, у которых развивается лекарственно-устойчивая прогрессия, и за рубежом уже проводятся клинические испытания. По предварительным данным, хирургическое иссечение прогрессирующих поражений или выполнение резекции R0 в случаях ограниченной прогрессии может продлить беспрогрессивную выживаемость после операции, тогда как хирургическое лечение у пациентов с генерализованной лекарственной устойчивостью и полной прогрессией поражений неэффективно. Однако методы, сроки и результаты хирургического вмешательства при прогрессирующей GIST еще предстоит определить по результатам более крупных клинических исследований. В настоящее время при прогрессировании резистентности опухоли при терапии ИМ следует увеличить лечебную дозу ИМ или перейти на сунитиниб малеат (сунитиниб, SU, Sutent), или для соответствующих пациентов может быть тщательно рассмотрено хирургическое вмешательство для удаления ограниченной прогрессирующей опухоли.
TKI сунитиниб (SU), который был представлен на рынке в Китае, является ингибитором нескольких тирозинкиназ и одновременно действует на рецептор фактора роста эндотелия сосудов. Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое исследование SU у пациентов с GIST, которые потерпели неудачу или имели непереносимость предыдущей терапии ИМ, показало, что SU значительно продлевает выживаемость без прогрессирования и улучшает общие показатели ремиссии (PR) у пациентов, прошедших лечение. Однако СУ имеет больше побочных эффектов, чем ИМ, включая возможность развития гипертонии, нарушения сердечной деятельности и других побочных эффектов, которые не возникают при ИМ, но в целом хорошо переносится пациентами. В настоящее время для SU доступны два режима дозирования: 37,5 мг/сутки непрерывного приема или 50 мг/сутки с 4-недельным перерывом на 2 недели (режим 4/2). По нашему опыту, отечественная популяция, по-видимому, лучше переносит низкодозовую СУ с меньшим количеством и менее тяжелыми побочными эффектами, а предварительные результаты зарубежных клинических исследований также показывают, что продолжительность положительного эффекта (PFS) лучше в группе низкодозовой непрерывной дозировки по сравнению с режимом 4/2. В настоящее время SU является второй линией лечения GIST, давая новую надежду пациентам с GIST. Поскольку в клинических испытаниях или разработке находятся новые препараты на основе TKI, лечение прогрессирующей GIST будет развиваться и в будущем.
В целом, NCCN и китайские консенсусы дают хорошие рекомендации по ведению GIST с точки зрения патологии, медицины и хирургии соответственно. Однако, как относительно новый тип опухоли, многие вопросы еще предстоит изучить; раннее выявление, ранняя диагностика и раннее хирургическое лечение могут действительно улучшить исход GIST. Предполагается, что по мере углубления понимания мезенхимальной опухоли желудочно-кишечного тракта и постепенного формирования стандарта лечения прогноз для пациентов с GIST будет улучшаться.