1. единообразие принципов классификации
Основное отличие третьего издания Классификации опухолей ВОЗ от двух предыдущих изданий заключается в том, что все опухоли рассматриваются как отдельные заболевания, а не только гистологические подтипы, описанные морфологически. Как и в других разделах, все опухоли костей и их варианты описаны строго по заболеваниям с точки зрения диагностических критериев, патологических особенностей и связанных генетических изменений, включая новые коды ICO-10, распространенности, возраста, пола, локализации поражения, клинических симптомов и признаки, патология, генетика и прогностические факторы.
Во втором издании опухоли костного мозга (круглоклеточные опухоли) разделены на четыре категории: саркома Юинга, примитивная нейроэктодермальная опухоль кости (ES/PNET), злокачественная лимфома кости и миелома. Гистогенез саркомы Юинга вызывает споры, и ранее считалось, что PENT является мелкоклеточной злокачественной опухолью, сходной в некоторых отношениях с саркомой Юинга, но отличной от нее. злокачественная опухоль. Недавние иммуногистохимические исследования показали, что оба экспрессируют CD99 и NSE, а цитогенетические исследования подтвердили наличие частых, неслучайных хромосомных транслокаций t(11;12) в обоих (q24;q12). Поэтому в новой классификации саркома Юинга/первичная нейроэктодермальная опухоль рассматриваются как одна и та же опухоль с различной степенью нейроэктодермальной дифференцировки, при этом термин саркома Юинга используется для опухолей, не имеющих признаков нейроэктодермальной дифференцировки при световой микроскопии, иммуногистохимии и электронной микроскопии, тогда как PENT может характеризоваться нейроэктодермальной дифференцировкой одним или несколькими из этих методов.
2. незначительное добавление и исключение типов опухолей
По сравнению со вторым изданием, категории опухолей были немного изменены, с небольшими добавлениями и исключениями типов. Категории опухолей делятся на опухоли ES/PENT и гематопоэтические опухоли, за исключением «опухолей костного мозга», которые делятся на ES/PENT и гематопоэтические опухоли, и «других опухолей соединительной ткани», которые делятся на фиброзные, фиброзно-гистиоцитарные, гладкомышечные, адипогенные и неврологические опухоли. В других категориях опухолей изменений нет. Хотя в категориях опухолей мало дополнений и исключений, причины их появления должны быть понятны и описаны ниже.
(1) Хрящевые опухоли
Множественные остеохондромы и хондроматоз могут возникать на основе генетического заболевания и иметь специфические клинико-патологические и генетические особенности. Существование настоящей «злокачественной» хондробластомы обсуждается, и большинство ученых считают, что эта опухоль на самом деле является постизлучательной саркомой или просто ошибочным диагнозом, поэтому она была исключена из новой классификации. Синовиальный хондроматоз, хотя и не костного происхождения, является первичным поражением хрящевой природы и опухолевого характера с местным деструктивным поведением, и поэтому включен в классификацию.
(2) Остеогенные опухоли
Остеома в настоящее время не считается опухолью и была удалена. Агрессивная (злокачественная) остеобластома имеет клинически агрессивное локализованное поведение, но морфология и генетика принципиально не отличаются от типичной остеобластомы, поэтому она описывается в разделе остеобластомы. Вторичные остеосаркомы часто являются следствием болезни Пэджета, облучения и других ранее существовавших аномалий. Пациенты старше, и примерно в 1/3 случаев опухоль локализуется в плоских костях. Исследования сравнительной геномной гибридизации (CGH) показали, что потеря числа копий ДНК в облученной остеосаркоме составляет
В первом случае часто наблюдается потеря 3 пенсов. Кроме того, частота мутаций TP53 была значительно выше в облученной остеосаркоме, чем в спорадической остеосаркоме, поэтому вторичная остеосаркома включена в список отдельно.
(3) Гигантоклеточная опухоль
Почти все поражения костей могут содержать гигантские клетки, иногда в большом количестве, и классификация делает особый акцент на важности клинических и патологических особенностей в диагностике гигантоклеточных опухолей. Гигантские клетки возникают после созревания скелета и несколько чаще встречаются у женщин; типичными участками являются костные концы длинных костей и позвонков; микроскопически опухоль должна иметь круглые или овоидные мононуклеарные мезенхимальные клетки и более или менее равномерное распределение гигантских клеток, эти два компонента объединены, а ядра гигантских клеток близко напоминают ядра мононуклеарных мезенхимальных клеток. Иногда гигантоклеточные опухоли могут стать злокачественными, и в новой классификации, названной злокачественной гигантоклеточной опухолью, саркома высокой степени злокачественности, возникающая из гигантоклеточной опухоли (первичная) или из участка, ранее диагностированного как гигантоклеточная опухоль (вторичная), указана отдельно.
(4) Сосудистые опухоли
Промежуточные сосудистые опухоли были исключены из новой классификации, где эндотелиальная гемангиосаркома включена в ангиосаркому, которая считается злокачественной ангиосаркомой низкого класса. Ангиоэпителиома и злокачественная ангиоэпителиома удаляются, поскольку они не являются опухолями истинного периваскулярного клеточного происхождения.
(5) Другое
В новую классификацию были добавлены гладкомышечные опухоли и липомы костей, а нейрофибромы костей были исключены. Среди других поражений были удалены кисты проксимальных суставных костей, фиброзные дефекты эпифиза (неоссифицирующие фибромы), оссифицирующий миозит, коричневые опухоли гиперпаратиреоза, внутриэпифизарные кисты и гигантоклеточные (репаративные) гранулемы. Удаление фиброзного дефекта эпифиза, распространенного поражения, встречающегося в длинном эпифизе у детей, не представляется обоснованным. В новую классификацию были добавлены два поражения.
Болезнь Эрдгейма-Дестера, редкое гистиоцитарное пролиферативное заболевание, при котором липидосодержащие гистиоциты инфильтрируют кости и внутренности, что приводит к фиброзу и остеосклерозу. Грудь
стеночная гамартома — это неопластическое разрастание мезенхимальной ткани, состоящей в основном из хряща, смешанного с аневризмальными костными кистами, которое встречается в ребрах младенцев и детей.
3. Выдающееся генетическое типирование
Наиболее яркой особенностью новой классификации является равное значение, придаваемое гистологической и генетической типизации опухолей. Некоторые типы опухолей костей имеют частые, неслучайные генетические изменения, и эти характерные генетические изменения имеют большое значение для возникновения, диагностики и классификации опухолей, а также для прогноза. Однако генетические изменения в некоторых других опухолях костей еще не до конца изучены и требуют дальнейшего исследования. Примеры приведены ниже.
(1) Остеохондрома и вторичная хондросаркома
Вопрос о том, является ли остеохондрома аномалией развития или истинной опухолью, остается открытым. Цитогенетические исследования подтвердили наличие аномалии, затрагивающей 8q22-24.1, локус EXT1, и почти все LDH, обнаруженные с помощью микросателлитного анализа ДНК, выделенной из шапочки хондроцита, находятся в локусе EXT1; потеря локуса 8q24.1 также была обнаружена с помощью FISH; анализ проточной цитометрии ДНК подтвердил наличие гетероплоидии в шапочке хондроцита (индекс ДНК 0.88-1.17). Вышеизложенные результаты позволяют предположить, что спорадическая или наследственная остеохондрома является истинной опухолью.
Инактивация гена EXT1 в хондроцитах пластинки роста приводит к снижению уровня сигнала IHh/PTHrP и FGF/FGFR, способствуя образованию остеохондромы. Вовлечение генов Rb, TP53 и EXT(L) приводит к генетической нестабильности, проявляющейся высокой частотой LDH, гетероплоидии и неспецифических хромосомных аномалий, а на белковом уровне — к повышению экспрессии PTHrP и bcl-2, способствуя трансформации остеохондромы во вторичную низкосортную злокачественную периферическую хондросаркому. Сочетание хромосомной полиплоидизации и сверхэкспрессии TP53 в конечном итоге приводит к развитию высокозлокачественной хондросаркомы.
(2) Остеосаркома
Большинство остеосарком имеют сложное клональное число хромосом и структурные аномалии, приобретение числа копий ДНК, высокую частоту LDH, молекулярно-генетические изменения и сверхэкспрессию продуктов генов. Хотя эти генетические аномалии неспецифичны, чаще всего они затрагивают 1p21-23, 3q26, 8121-23, 12q13-15 и 17p11-12 и включают такие гены, как MYC, MDM2, CDK4 и сверхэкспрессию MET, FOS и MYC. Увеличение числа копий MYC, амплификация CDK4 и MDM2 свидетельствуют о плохом прогнозе для опухолей костей.
(3) Гигантоклеточная опухоль
Наиболее распространенная хромосомная аномалия связана с теломерами, причем чаще всего вовлечены теломеры 11p, 13p, 14p, 15p, 19q, 20q и 21q. Гигантоклеточные опухоли с фиброзными гистиоцитарными реакциями кариотипически не отличаются от типичных гигантоклеточных опухолей, что позволяет предположить, что эти поражения являются истинными гигантоклеточными опухолями, а не фиброзными желтыми опухолями.
(4) Саркома Юинга/примитивная нейроэктодермальная опухоль (ES/PENT)
Около 85% случаев ES/PENT имеют частые транслокации половой хромосомы t(11;22)(q24;q12), включающие слияния генов EWS/FLI1; около 10-15% случаев имеют t(21;22)(q22;q12), включающие слияния генов EWS/ERG; кроме того, встречаются транслокации t(7;22), t(17;22) и t(2;22). inv(22) и другие аномалии. Эти частые, неслучайные хромосомные транслокации не только подтверждают, что ES и PENT являются одной и той же опухолью, но и позволяют диагностировать ES/PENT, проверяя наличие t(11;22) и дифференцируя ее от других мелкокруглоклеточных злокачественных опухолей.
(5) Другое
Пролиферативная фиброма костной ткани имеет неслучайные хромосомные аномалии +8 и +12, схожие с лигаментоподобными опухолями мягких тканей. Энамелобластома длинной кости показывает неслучайные нарушения числа хромосом, в основном приобретение хромосом 7, 8, 12 и 19, и эти изменения также присутствуют в фиброзной дискератозоподобной энамелобластоме кости. Аномалии хромосомного числа при остеофиброзной дисплазии часто включают +7 и +8, что позволяет предположить, что это поражение связано с энамелобластомой. В литературе сообщалось об «атипичной» или «Юингоподобной» энамелобластоме, и сочетание цитогенетики, FISH и RT-PCR подтвердило наличие этой опухоли t (11; 22), поэтому ее следует называть «Саркома Юинга с эмалеобразующей клеточной опухолью». Генетические исследования гистиоцитарной гиперплазии Лангерганса (LCH) подтвердили наличие инактивации Х-хромосомы, что позволяет предположить, что LCH является клональным пролиферативным неопластическим поражением.
4. новые врожденные и наследственные синдромы, связанные с опухолями костей и мягких тканей
В последние годы наблюдается быстрый прогресс в понимании того, как генетические аномалии влияют на опухолевый генез. Ниже приводится краткое описание клинических, гистопатологических и генетических особенностей нескольких синдромов, связанных с опухолями костей.
(1) Наследственные множественные остеохондромы
Это аутосомно-доминантное заболевание, которое встречается у детей и подростков, соотношение мужчин и женщин составляет 1,5:1, и примерно у 62% пациентов имеется положительный семейный анамнез. Клинически он проявляется в виде множественных образований с/без верхушки, расположенных преимущественно в длинных костях конечностей, особенно вокруг колена. Гистологически это классическая остеохондрома, примерно у 0,5-3% развивается злокачественная опухоль, большинство злокачественных изменений являются вторичными по отношению к периферической хондросаркоме. Генетически множественные остеохондромы гетерогенны и связаны с мутациями в одном из генов EXT. Два наиболее распространенных гена — EXT1 в 8q24 и EXT2 в 11p11-12, с частотой мутаций 44%-66% и 27% для EXT1 и EXT2, соответственно, в семьях с множественными остеохондромами. Также был идентифицирован ген EXT3 на 19q, а также новые мутации в EXTL1, EXTL2 и EXTLT3, схожие с вышеуказанными генами.
(2) Эндогенный хондроматоз (болезнь Оллье и синдром Маффуччи)
Болезнь Оллье — это аномалия развития, характеризующаяся множественными хондроидными образованиями, поражающими кости, особенно короткие и длинные трубчатые кости конечностей. При сосуществовании с кожными, мягкотканными и висцеральными гемангиомами он известен как синдром Маффуччи. Болезнь Оллье встречается у маленьких детей, не имеет половой принадлежности и часто проявляется в виде отека пальцев рук и ног. Эндогенные хондросаркомы в основном локализуются в трубчатых костях конечностей, но, как правило, чаще в одной конечности, иногда вовлекают таз и ребра, и злокачественно перерождаются примерно у 15-30% пациентов, в большинстве случаев в хондросаркому. Кроме того, в кожных и подкожных тканях и висцерах встречаются гемангиомы, в основном кавернозные, а иногда веретеноклеточные гемангиомы, а сосудистый компонент может малигнизироваться в гемангиосаркому. Молекулярно-генетический анализ показал, что хондросаркомы, возникающие при болезни Оллье, имеют сверхэкспрессию LDH и TP53 на хромосомных полосах генов-супрессоров опухолей RB1 и CDKN2A. Мутации в гене PTHR1, который кодирует паратиреоидный гормон и паратиреоидный гормон-релизинг белок (PTH/PTHrP), также недавно были продемонстрированы при болезни Оллье.
(3) Синдром МакКьюна-Альбрингта (MAS)
MAS — это спорадическое заболевание, характеризующееся полиостотической фиброзной дисплазией, окрашиванием в цвет кафе-о-лайт и гиперфункциональной эндокринопатией, вызванное мутациями в гене GNAS1. муцинозные кисты, простые костные кисты и аневризмальные костные кисты. Фиброзная дисплазия может перерождаться в остеосаркому, а иногда в хондросаркому, фибросаркому и злокачественную фиброзную гистиоцитому. Генетически мутировавший ген GNAS1 расположен на 20q13. GNAS1 (гуанин нуклеотид-связывающий белок, 2-стимулирующий активный полипептид 1) кодирует 2-стимулирующую субъединицу белка G (Gsα). Мутации в гене GNAS1 могут привести к нарушению гидролиза GTP до GDP и повышению активности cAMP, что приводит к ряду патологических изменений.
(4) Другие ретинобластомасиндромы (синдром ретинобластомы)
Вызывается зародышевой мутацией в гене RB1, расположенном на 13q14.1. Вызывает двустороннюю семейную ретинобластому, часто связанную с развитием второго участка первичной опухоли, включая остеосаркому, фибросаркому, хондросаркому, саркому Юинга и опухоль шишковидной железы. Синдром Ротмунда-Томсона, вызванный мутацией в гене RECQL4, расположенном на 8q24.3, приводящей к различным аномалиям кожи, дефектам костей, юношеской катаракте и преждевременному старению, предрасполагающей к заболеванию. Синдром Вемера — это аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутацией в гене WRN на уровне 8p11-12, которое может привести к различным неопластическим и неопластическим заболеваниям, включая остеосаркому.