Стандартной схемой лечения пациентов, инфицированных вирусом гепатита С (всех шести генотипов), является пегилированный интерферон альфа-2а (Пег-интерферон) в сочетании с рибавирином. Хотя устойчивый вирусологический ответ (УВО) практически эквивалентен вирусологическому излечению, указанная схема лечения также снижает вероятность развития у пациентов прогрессирующего заболевания печени. Устойчивый вирусологический ответ достигается примерно у 45% больных гепатитом С, инфицированных генотипом-1. Однонуклеотидные полиморфизмы в геноме человека влияют на то, насколько хорошо пациенты реагируют на интерферон. Однако если у пациента имеется цирроз печени, то частота ответа на лечение снижается. В процессе лечения возникает множество побочных эффектов, поэтому многие пациенты не могут переносить Peg-интерферон и рибавирин. Ингибиторы протеазы NS3/4A первого поколения — телапревир и боцепревир — показали, что они повышают частоту ответа на лечение у пациентов с гепатитом С первого типа и ранее леченных пациентов с генотипом-1. Однако эти препараты сложнее в применении и обладают дополнительными побочными эффектами при сочетании с пег-интерфероном и рибавирином. Для того чтобы обойти побочные эффекты интерферона, исследователи начали разрабатывать препараты прямого противовирусного действия.РНК-полимераза HCV добавляет рибонуклеопротеиновый монотрифосфат к третьему концу зарождающейся нити РНК. Полимераза NS5B ВГС имеет 65% гомологии для всех генотипов ВГС, что делает ее генотипической мишенью для противовирусного действия. Несколько ингибиторов РНК-полимеразы, избирательно воздействующих на РНК-зависимую РНК-полимеразу NS5B вируса гепатита С, обладают мощной антивирусной активностью in vitro и in vivo. Софосбувир представляет собой единственный диастереомер, полученный из нуклеозидного предшественника 2′-дезокси-2′-фтор-2′-С-метилурацила. Его аминофосфатная часть повышает биодоступность, а также облегчает транспорт нуклеотидов в гепатоциты для образования высоких концентраций уридинтрифосфата, который является активным ингибитором полимеразы. В журнале The Lancet Крис Коудли с коллегами оценили эффективность и безопасность комбинации софосбувира, интерферона Пег и рибавирина у пациентов с гепатитом С, не получавших предшествующей терапии. Исследование представляло собой открытое клиническое исследование фазы 2, в котором пациенты были рандомизированы на три группы: группа А — 12-недельная схема лечения софосбувиром в комбинации с интерфероном и рибавирином (52 человека в группе А); группа В — 24-недельная схема лечения софосбувиром в комбинации с интерфероном и рибавирином (125 человек); В группе С (число испытуемых 155) схема лечения включала софосбувир в комбинации с интерфероном и рибавирином в течение 12 недель; после 12 недель лечения испытуемые группы С были разделены на 2 группы: 75 человек в группе С1, которые получали только софосбувир после 12 недель лечения, и 75 человек в группе С2, которые получали софосбувир в комбинации с рибавирином. рибавирином. В группу В были включены пациенты с генотипами гепатита С 4 и 6. Анализ «намерение до лечения» позволил получить следующие показатели SVR в каждой группе на 24-й неделе: 89% (46) в группе А, 89% (97) в группе В и 87% (135) в группе С. У этих пациентов тройная схема лечения была столь же эффективна в течение 12 недель, как и в течение 24 недель. Быстрый вирусологический ответ наблюдался у 94-98% пациентов, поэтому не было необходимости корректировать продолжительность лечения для достижения вирусологического ответа. При сравнении подтипов 1а и 1b исследователи не обнаружили существенной разницы в частоте ответов. Неблагоприятные эффекты лечения были связаны в основном с пег-интерфероном и рибавирином и проявлялись в виде анемии и нейтропении. Некоторым пациентам потребовалось снижение дозы рибавирина из-за концентрации гемоглобина менее 100 г/л. Поскольку в исследовании не было контрольной группы монотерапии софосбувиром (в схему лечения не входил интерферон), трудно определить побочные эффекты, вызванные софосбувиром. Из 125 пациентов группы В 18 (14%) прекратили лечение из-за этих побочных реакций. В чем же заключаются недостатки данного исследования? Во-первых, пациенты, включенные в исследование, были в среднем старше. Кроме того, исследователи исключили пациентов с циррозом печени и тех, кто ранее получал интерферон, но не ответил на лечение. Пациенты обеих этих категорий сами имеют низкую частоту ответа на интерферон, что может быть связано с ослабленным ответом на интерферон, или врожденным отсутствием ответа на интерферон, или возрастом, или сложностью вирусных квазивидов, аномалиями строения ткани печени и сосудистыми шунтами. В данном исследовании частота ответа на лечение была выше, чем у пациентов, получавших ингибиторы протеазы первого поколения, а схема лечения была более простой и короткой, но, к сожалению, в этом исследовании не была создана контрольная группа, получавшая интерферон Пег, рибавирин и ингибиторы протеазы первого поколения. Кроме того, исследователи не создали контрольную группу, в которой применялись только софосбувир и рибавирин без интерферона. Результаты недавнего исследования свидетельствуют о том, что у больных ВГС с генотипом 1, не получавших предшествующего лечения, лечение софосбувиром и рибавирином также позволяет достичь высокой SVR, поэтому, хотя терапия без интерферона может привести к увеличению продолжительности лечения, нам все еще необходимо определить, у каких пациентов можно проводить лечение без интерферона. пациентов можно лечить безинтерфероновыми схемами. В данном исследовании ученые отметили, что 24-недельная схема была эффективна и у пациентов с генотипами 4 и 6 по тому, насколько хорошо они отвечали на лечение, однако для подтверждения этого вывода необходимы дальнейшие исследования. Мутация полимеразы ВГС Ser282Thr вызывает устойчивость к 2′-С-метилнуклеозиду. В данном исследовании секвенирование популяции не выявило развития резистентности, что позволяет предположить, что может быть обеспечена профилактика резистентности к комплексу. Рецидивы возникали у 1-4% пациентов. В настоящее время мы не знаем, влияет ли гаплотип IL28b на скорость ответа пациентов на лечение, но у пациентов, не имевших гаплотипа IL28B CC, рецидивы возникали редко. Причины рецидивов у некоторых пациентов неизвестны, но тот факт, что рецидивы заболевания происходят из-за наличия вируса дикого типа, а не лекарственно-устойчивого вируса, позволяет предположить, что препарат не смог удалить вирус из печени или каких-то скрытых мест. Исследователи также обнаружили, что концентрация трифосфата была выше в клетках печени, чем в мононуклеарных клетках периферической крови. Что означают эти результаты для вариантов лечения гепатита С? Хотя до сих пор остаются вопросы, на которые невозможно ответить, наблюдаемые в исследовании показатели ответа на лечение были ранее ненаблюдаемыми. В то же время исследование обращает внимание на дополнительную эффективность прямых противовирусных препаратов (так называемый резервный режим интерферона). Ряд других препаратов того же класса имеют столь же высокие показатели излечения в сочетании с интерфероном и рибавирином. Например, симепревир (ингибитор протеазы) в комбинации с интерфероном Пег и рибавирином. Другой пример — применение фалдапревира (ингибитор протеазы), МК5172 (ингибитор протеазы) и даклатасвира (ингибитор NS5A) у пациентов с генотипами 1 и 4 имеет одинаково высокую частоту излечения. Также было продемонстрировано, что пег-интерферон-λ одинаково эффективен по сравнению с пег-интерфероном-α и что последний имеет более низкий профиль гематологической токсичности. Эти данные подтверждают целесообразность использования софосбувира и других препаратов с прямым противовирусным действием для лечения пациентов с гепатитом С генотипа 1. В то же время исследователи разрабатывают новые безинтерфероновые комбинированные схемы лечения, чтобы преодолеть ограничения, присущие самому интерферону. Мы находимся на перепутье на пути к лечению гепатита С. Для многих пациентов схемы без интерферона станут реальным вариантом лечения. Однако, учитывая высокие показатели SVR, достигнутые при краткосрочном применении интерферона и прямых противовирусных препаратов, возможно ли применение указанных схем и у пациентов, хорошо переносящих интерфероновую терапию? Или неадекватность интерферона сама по себе не позволит пациентам получать интерфероновую терапию? Насколько эффективна указанная схема у пациентов, ранее не отвечавших на терапию интерфероном? Какова эффективность этой схемы у пациентов с гепатитом С, имеющих сопутствующий цирроз печени? В журнале The Lancet Infectious Diseases Эрик Ловитц с коллегами опубликовали результаты своего исследования, в котором выбранная ими схема лечения ассоциировалась с высокой частотой ответа на лечение у пациентов с гепатитом С генотипов 1, 2 и 3. Схема лечения, выбранная в исследовании Lawitz et al., включала софосбувир, пег-интерферон и рибавирин в течение 12 недель, и они обнаружили, что 92% из 25 пациентов, инфицированных генотипами 2 или 3, достигли SVR.Однако нам также необходимо сравнить следующие вопросы — например, влияние 12-недельной схемы по сравнению с 24-недельными схемами. или влияние софосбувира в комбинации с ингибитором NS5a, таким как даклатасвир, на эффективность. Однако если рассматривать влияние безинтерфероновых схем на частоту ответов на лечение у больных гепатитом С с генотипами 2 и 3, то оно несопоставимо. Необходимо признать, что софосбувир и другие прямые антивирусные препараты разрабатывались не в качестве дополнения к интерферону. Мы будем продолжать поиск новых эффективных схем лечения без интерферона. Многие из проводимых в настоящее время клинических исследований 3-й фазы касаются схем без интерферона, и эти исследования подтвердят влияние схем, альтернативных интерферону и без него, на эффективность лечения пациентов с гепатитом С на разных стадиях заболевания. Лечение гепатита С — это часть контроля над заболеванием: нам необходимо «эскалировать» безинтерфероновый режим. В идеале масштабирование лечения должно происходить без увеличения его стоимости.