Аннотация】С развитием молекулярной диагностики опухолей и продвижением и применением таргетных препаратов в последние годы лечение рака постепенно вступило в новую эру точной медицины. Диагностика и лечение гастроинтестинальной стромальной опухоли (GIST) в полной мере воплощает концепцию точной медицины, однако в клинической диагностике и лечении GIST все еще существует ряд проблем (таких как корреляция между мутациями генов и прогнозом, стратегии лечения GIST дикого типа и преодоление феномена лекарственной устойчивости). [Ключевые слова] мезенхимальная опухоль желудочно-кишечного тракта; прецизионная медицина; диагностика; лечение В начале 2015 года президент США Барак Обама бросил 215 миллионов долларов на мощную инициативу под названием «прецизионная медицина», суть которой заключается в анализе пула из более чем 1 миллиона добровольцев разного возраста и физического состояния мужчин и женщин для изучения Суть программы заключается в изучении влияния генетических вариаций на здоровье человека и формирование заболеваний путем анализа пула из более чем миллиона добровольцев всех возрастов и физического состояния, чтобы лучше понять механизмы формирования заболеваний и проложить путь к разработке соответствующих лекарств для «точной медицины». Учитывая это, концепция прецизионной медицины быстро распространяется по всему миру. Итак, что же такое «точная медицина»? Для наиболее краткого изложения можно обратиться к определению, данному Национальным институтом рака: «Точная медицина — это медицина, использующая генетическую информацию о заболевании человека, чтобы направлять его диагностику или лечение». Ключевыми словами являются «генетическая информация» и «диагностика или лечение». Академик Чжан Циминь, вице-президент Китайской академии медицинских наук и руководитель Национальной экспертной группы по стратегии точной медицины, определяет «точную медицину» как применение современных генетических технологий, технологий молекулярной визуализации и биоинформационных технологий в сочетании с условиями жизни пациента и клиническими данными для достижения точной классификации и диагностики заболеваний, а также для разработки персонализированной профилактики и лечения. Фактически, исходя из приведенного выше определения, точная медицина — это наиболее эффективный способ выявления и диагностики заболеваний. На самом деле, исходя из приведенного выше определения, точная медицина не является для нас чем-то новым, особенно в области онкологии. С развитием молекулярной диагностики опухолей и широким применением таргетных препаратов в последние годы лечение рака постепенно вступило в новую эру точной медицины, а медицина перешла от традиционного патологоанатомического типирования к молекулярному типированию под генетическим руководством. Среди множества заболеваний, при которых хорошо зарекомендовали себя целевые терапии, направленные на конкретные генетические изменения, гастроинтестинальная стромальная опухоль (GIST), несомненно, является одной из самых ярких «звезд». Прошло чуть более 30 лет с тех пор, как в 1983 году Мазур и др. ввели понятие «гастроинтестинальная стромальная опухоль», но за этот короткий период времени диагностика и лечение GIST менялись темпами, не сравнимыми ни с одной другой солидной опухолью. Решающую роль в этом процессе сыграло открытие Хиротой и др. в 1998 году характерного для GIST генетического изменения — приобретенной функциональной мутации в гене c-kit. Это генетическое изменение непосредственно привело к использованию иматиниба мезилата (ИМ) в лечении GIST, который в настоящее время стал наиболее классической моделью для целевой лекарственной терапии солидных опухолей. Обзор развития ИМ при GIST показывает, что каждый шаг вперед в лечении GIST этим таргетным препаратом был основан на накопленных данных доказательной медицины. Изначально популяция, которая могла получить пользу от лечения ИМ, была ограничена распространенной нерезектабельной или рецидивирующей метастатической GIST, и вокруг этой заявки было проведено классическое клиническое исследование B2222, результаты которого подтвердили эффективность и безопасность ИМ в дозе 400 мг/день для лечения распространенной GIST, с одной стороны, и выявили важный феномен, а именно то, что частота ремиссии 9 С другой стороны, был сделан важный вывод, что частота ремиссии экзона 9 GIST была выше при лечении ИМ в дозе 600 мг/день, чем в группе лечения дозой 400 мг/день, и этот вывод непосредственно послужил толчком к изучению и применению последующих более высоких доз (800 мг/день) ИМ в лечении экзона 9. Последующие исследования S0033 и EORTC62005 подтвердили целесообразность дозирования до 800 мг/день после прогрессирования заболевания при лечении ИМ в дозе 400 мг/день и предоставили доказательства в пользу использования высокодозного (800 мг/день) лечения ИМ для лечения ГИСТ с мутацией экзона 9 гена c-kit. Исследование BFR14 дало представление о продолжительности лечения ИМ при распространенной GIST и показало, что лечение ИМ в сочетании с хирургическим вмешательством значительно улучшило выживаемость без прогрессирования (PFS) у пациентов с распространенной GIST. Огромный успех этих методов лечения распространенной GIST быстро привел к использованию ИМ в адъювантном лечении GIST высокого риска, причем исследование ACOSOG Z9001 является самым классическим из серии клинических исследований адъювантной терапии ИМ, которое продемонстрировало значительное увеличение безрецидивной выживаемости после операции при GIST высокого риска по сравнению с группой плацебо, а исследование US Именно на основании этого заключения FDA одобрило ИМ в качестве показания к адъювантному лечению. Исследование SSG-XVIII/AIO пришло к выводу, что 3 года адъювантной терапии значительно лучше, чем 1 год терапии. Также продолжаются клинические исследования необходимости дальнейшего продления адъювантной терапии и использования ИМ в предоперационном лечении. После того как в 2006 году Димитри и др. опубликовали результаты исследования в журнале Lancet, статус другого ингибитора рецепторов тирозинкиназы, сунитиниба малеата (SU), в качестве препарата второй линии для лечения GIST был постепенно подтвержден серией данных клинических исследований. Более позднее многоцентровое, рандомизированное, контролируемое, двойное слепое клиническое исследование III фазы, исследование GRID, показало, что регорафениб значительно улучшил прогноз пациентов с GIST, которые не смогли пройти лечение ИМ и СУ, по сравнению с плацебо, и в результате FDA одобрило препарат в качестве третьей линии лечения GIST. Из приведенной выше истории применения таргетных препаратов легко понять, что с развитием молекулярной патологии, генетики и биоинформатики, а также благодаря большому количеству доказательных медицинских достижений, в области лечения онкологии, представленной GIST, уже есть мишень для поражения и препарат для применения, и постоянно появляются новые мишени и новые препараты. В некотором смысле, GIST стала образцом клинической практики «точной медицины», которая достигла гораздо большей эффективности, чем обычная химиотерапия при раке желудка и кишечника, благодаря точному и эффективному воздействию на опухолевые мишени, спасая жизни бесчисленных пациентов с GIST и значительно улучшая качество их жизни. Однако мы не должны судить о том, что нынешнее лечение GIST полностью соответствует концепции прецизионной медицины. Оглядываясь на историю лечения GIST, особенно в последнее десятилетие или около того, когда в ее лечении стали использоваться таргетные препараты, можно отметить, что до сих пор существует ряд актуальных клинических проблем, требующих решения. Корреляция между мутациями генов и прогнозом пациентов В настоящее время для прогнозирования прогноза пациентов с GIST в Китае используется обновленная шкала риска NIH 2008 года. В этой системе классификации рисков диаметр опухоли, фаза ядерного деления, место происхождения и разрыв опухоли являются ключевыми факторами, влияющими на прогноз GIST. Однако биологическое поведение GIST разнообразно, и прогноз некоторых пациентов трудно объяснить этими критериями. В последние годы отечественные и зарубежные исследователи последовательно пытались найти взаимосвязь между характеристиками мутации гена c-kit/PDGFRA и прогнозом GIST. Однако в разных исследованиях были получены совершенно разные выводы. Ранние исследования показали, что ГИСТы с мутациями экзона 11 гена c-kit имеют худший прогноз, чем ГИСТы с диким типом экзона 11 гена c-kit; ГИСТы с мутациями экзона 9 гена c-kit, которые происходят в основном в тонкой кишке, имеют худший прогноз. Недавно Rossi et al. проанализировали мутационный статус генов KIT, PDGFRA и BRAF в 451 образце GIST, и их исследование показало, что риск рецидива GIST может быть стратифицирован на молекулярном уровне в зависимости от мутационного статуса трех вышеупомянутых генов: GIST с мутациями экзона PDGFRA12, мутациями BRAF и мутациями экзона KIT13. Singer et al. предположили, что тип мутации также может влиять на прогноз GIST, и обнаружили, что наличие мутации в экзонах 9 и 11 и мутации в экзоне 18 PDGFFRA в дополнение к D842V имело наихудший прогноз. Мартин-Брото и др. показали, что при исследовании 162 опухолей GIST с делеционными/инсерционными мутациями в кодоне 557/558 гена c-kit частота послеоперационных рецидивов/метастазов была выше. Однако другие исследования показали, что мутационный статус генов c-kit или PDGFRA не является независимым фактором выживаемости пациентов с GIST после операции. Проанализировав характеристики мутации 275 случаев GIST в нашем отделении, моя исследовательская группа обнаружила, что прогноз GIST с мутациями c-kit в экзоне 11 был значительно хуже у тех, у кого мутации включали большие сегменты (>=3 кодонов), чем у тех, у кого были маленькие сегменты, и эти результаты были опубликованы в 2014 году. В начале 2015 года Йоэнсуу и др. опубликовали свои результаты в Journal of Clinical Oncology, в которых они исследовали более 1500 образцов GIST на наличие мутаций и обнаружили, что у пациентов с делеционными мутациями, включающими один кодон, прогноз был значительно лучше, чем у пациентов с несколькими кодонами. Результаты нашего одноцентрового исследования и многоцентрового исследования за рубежом подтверждают, что делеционные мутации в больших сегментах экзона 11 могут предсказывать плохой прогноз для пациентов с GIST и наоборот. Таким образом, похоже, что специфические мутационные признаки могут быть связаны с прогнозом пациентов с GIST, но еще предстоит пройти долгий путь, прежде чем мутационные признаки можно будет использовать зрелым образом для определения прогноза пациентов с GIST, и для этого необходимы дальнейшие медицинские доказательства, основанные на фактах. Первичные участки мутации генов c-kit и PDGFRα в GIST не случайны, а являются горячими точками. Первичные мутации c-kit происходят в экзонах 9, 11, 13 и 17, которые кодируют внемембранный домен связывания лиганда, трансмембранный структурный домен и первый и второй киназные структурные домены рецепторного белка KIT, соответственно. Соответственно, первичные мутации в гене PDGFRα происходят в экзонах 12, 14 и 18. Примерно 10-15% GIST не имеют мутаций в известных мутационных горячих точках гена c-kit и гена PDGFRα, как описано выше, т.е. GIST дикого типа (wt-GIST). Хотя эта подгруппа не составляет значительной доли ГИСТ, она существенно отличается от мутантных ГИСТ по патогенезу и биологическим характеристикам, а ее клиническая диагностика и стратегии лечения также имеют определенную специфику. Недавно эпидемиологический анализ 180 пациентов с GIST дикого типа в онкологической больнице Пекинского университета в Китае показал, что GIST дикого типа чаще встречается у более молодых пациентов и имеет меньшую первичную опухоль в желудке, чем мутантные GIST, но, к сожалению, прогноз и исход этой группы пациентов в данном исследовании не анализировались. Хотя ИМ при GIST стал парадигмой в эпоху целенаправленной терапии опухолей, до сих пор далеко до консенсуса в отношении лечения GIST дикого типа. GIST дикого типа значительно менее чувствительна к ИМ, чем GIST с мутациями экзона 11, и в клиническом исследовании ACOSOG Z9001, в котором изучалась адъювантная терапия ИМ, не было обнаружено существенной разницы в выживаемости без болезни (RFS) между GIST дикого типа, получавшими ИМ 400 мг, и группой плацебо, соответственно. Клиническое исследование SSGXVIII/AIO, в котором изучалось трехлетнее адъювантное лечение ИМ, дало аналогичные результаты. Отечественное исследование ИМ при прогрессирующей GIST в онкологической больнице Пекинского университета показало, что у GIST дикого типа частота ответа на лечение ИМ значительно ниже, чем у мутантных GIST, при этом частота ответа на лечение иматинибом составила 68,5%, 47,8% и 36,4% для мутантных GIST с экзоном 11 гена c-kit, мутантных GIST с экзоном 9 и GIST дикого типа соответственно. Исследования показали, что прогрессирующие нейрофиброматоз типа 1 (NF1)-ассоциированные ГИСТ дикого типа не получают пользы от лечения ИМ. Однако в настоящее время ожидаются дальнейшие исследования для подтверждения того, может ли GIST дикого типа, ассоциированная с мутациями сукцинатдегидрогеназы (SDH) или BRAF, получить пользу от адъювантной терапии иматинибом. Дилемма в лечении GIST дикого типа связана с неопределенностью в отношении генетических изменений в этой подгруппе GIST. Подмножество GIST дикого типа может не быть действительно «диким типом», т.е. иметь сайт-специфическую мутацию в гене c-kit/PDGFFRA, но этот локус не часто обнаруживается, и это подмножество «GIST дикого типа». Этот «дикий тип GIST» может быть чувствителен к обычной таргетной терапии первой линии и может получить пользу от таргетной терапии, если его удастся выявить путем добавления участка обнаружения. Для остальных GIST, не имеющих мутаций c-kit/PDGFFRA, последующие исследования должны быть направлены на поиск других генов, помимо мутаций c-kit/PDGFFRA, которые способны вызывать опухолегенез и их последующие изменения в сигнальных путях, т.е. альтернативные механизмы патогенеза GIST, и только раскрытие патогенеза этой категории GIST на молекулярном уровне Только раскрыв патогенез этого типа GIST на молекулярном уровне, можно будет фундаментально привести лечение в соответствие с концепцией прецизионной медицины. Меры по борьбе с лекарственной устойчивостью из-за вторичных мутаций во время целенаправленной лекарственной терапии За последнее десятилетие, когда ИМ стали активно применяться в поздней и адъювантной терапии GIST, лекарственная устойчивость стала все более серьезной проблемой в клиническом лечении GIST. Было показано, что адъювантная терапия ИМ у пациентов с GIST с высоким риском рецидива/метастазирования лишь отсрочивает рецидив/метастазирование опухоли, при этом у некоторых пациентов рецидив/метастазирование наблюдается во время приема препарата и значительно повышается частота рецидивов опухоли после прекращения приема препарата. Примерно 5-10% пациентов имеют первичную резистентность к ИМ, в то время как гораздо большее число пациентов получают эффективную начальную терапию ИМ, но неизбежно развивают вторичную резистентность, чаще всего в течение 6 месяцев — 2 лет после начала начальной терапии. Wardelmann E и др. обнаружили, что 83% образцов GIST, устойчивых к лечению ИМ или СУ, имели более одной вторичной мутации c-kit. эффективность связывания лекарств, что в конечном итоге приводит к прогрессированию заболевания. В отличие от общих сайтов для первичных мутаций, общие сайты для вторичных мутаций в основном расположены в экзоне 13 (например, V654A), экзоне 14 (например, T670I или S709F) и экзоне 17 гена c-kit. Экзоны 13 и 14 кодируют АТФ-связывающий домен белка KIT, а экзон 17 кодирует активирующую петлю белка KIT. В некоторых исследованиях сообщалось, что мутация V654A устойчива к ИМ, но чувствительна к СУ, в то время как в других исследованиях было установлено, что мутация T670I также устойчива к ИМ, но чувствительна к СУ; однако в большинстве исследований было установлено, что вторичные мутации, происходящие в экзоне 17, устойчивы как к ИМ, так и к СУ. Недавнее исследование показало, что панатиниб ингибирует различные типы вторичных мутаций KIT, включая мутации активирующей петли, и может стать благом для пациентов с лекарственно-устойчивой GIST. Эти результаты заставили нас задуматься о том, что для разных типов вторичных мутантных клонов могут и должны быть разработаны различные стратегии лечения. Однако следует отметить, что поскольку источники образцов вторичных мутаций весьма ограничены, все вышеперечисленные исследования основаны на результатах, полученных на основе небольших выборок, и в основном являются исследованиями на уровне in vitro. Точное выявление и подразделение вторичных мутаций для последующей целенаправленной лекарственной терапии остается сложной задачей. Современные исследования и прогресс в области GIST являются микрокосмом практики прецизионной медицины. По мере того как концепция прецизионной медицины привлекает все большее внимание, во всем мире были проведены и достигнуты результаты ряда гистологических исследований, молекулярной визуализации и анализа больших данных для различных заболеваний. У нас есть основания полагать, что в ближайшем будущем мы сможем использовать концепции и инструменты точной медицины для лечения большего количества заболеваний, дальнейшего повышения эффективности лечения, снижения побочных эффектов лекарств и экономии медицинских расходов. С углубленным изучением некоторых нерешенных вопросов в лечении GIST, прецизионное лечение GIST также станет более точным и точным!