Хорошо известно, что респираторные вирусные инфекции, особенно инфекции вирусом гриппа А, значительно повышают восприимчивость человека к бактериям. Гистопатологические данные подтверждают, что вторичные легочные бактериальные инфекции были самой важной причиной смерти пациентов во время пандемий гриппа 1918 и 2009 годов [1-3]. Однако, почему грипп предрасполагает к вторичным легочным бактериальным инфекциям, до сих пор до конца не выяснено; эпидемиологические данные о распространенности, типах инфицирующих бактерий, факторах риска, географических характеристиках и популяционных особенностях вторичных легочных бактериальных инфекций при гриппе также скудны в крупномасштабных клинических исследованиях. Поэтому существует недостаток стандартизированных методов наблюдения и профилактики легочных бактериальных инфекций, связанных с гриппом. И Ши, отделение респираторной медицины, Главный госпиталь Нанкинского военного округа I. Состояние вторичных бактериальных инфекций после респираторных вирусных инфекций 1. Эпидемиология В начале 19 века французский врач Р.Т.Х. Лаэннек впервые обнаружил, что больные гриппом склонны к вторичным бактериальным инфекциям легких [4]. В 1918 году произошла крупнейшая глобальная вспышка испанского гриппа, и, по консервативным оценкам, эта пандемия гриппа вызвала около 40-50 миллионов смертей [5]. Ретроспективный анализ всех вскрытий пациентов, умерших от гриппа в то время, показал, что более 90% из 8398 пациентов умерли от вторичных бактериальных инфекций легких [1]. В 1918 году противомикробные препараты еще не были доступны, поэтому смертность от гриппа, вызванного вторичными бактериальными инфекциями легких, была чрезвычайно высокой. Однако после введения противомикробных препаратов вторичные бактериальные инфекции легких оставались основной причиной смерти больных гриппом [1].Во время пандемии азиатского гриппа 1957-1958 годов одно исследование показало, что у 75% пациентов, умерших от гриппа, микробиологические и гистопатологические исследования подтвердили вторичные бактериальные инфекции легких [6].Во время пандемии гриппа А H1N1 2009 года одно исследование показало, что более 50% смертей от гриппа были подтверждены микробиологическими и патологоанатомическими исследованиями как вторичные бактериальные пневмонии [3]. Исследование американских ученых показало, что 43% педиатрических пациентов, умерших от гриппа в период с апреля по август 2009 года, также имели бактериальные инфекции легких [7]. Помимо вторичных бактериальных инфекций, чрезвычайно высока частота смешанных сезонных гриппозных и бактериальных инфекций [8]. Приблизительно от 4% до 56% взрослых пациентов с гриппом и от 22% до 33% педиатрических пациентов с гриппом имеют смешанные бактериальные инфекции легких [3,9-14].2. Современное состояние диагностики вторичных бактериальных инфекций трудно отличить от вторичной бактериальной пневмонии только по клиническим и визуализационным признакам, поскольку вирусы гриппа также вызывают респираторные симптомы и легочные инфильтративные тени; в сочетании с положительными бактериальными культурами респираторных секретов еще нельзя исключить колонизацию или контаминацию, а в дополнение к широкому использованию антибактериальных препаратов широкого спектра действия, клинические микробиологические тесты часто трудно уточнить, есть ли у пациента вторичная или комбинированная бактериальная легочная инфекция, а также определить возбудителя. В результате частота вторичных или смешанных бактериальных инфекций при гриппе может быть недооценена. Также не хватает эпидемиологических данных о том, есть ли у многих пациентов с более легким, амбулаторным гриппом вторичные или сопутствующие легочные бактериальные инфекции. Это приводит к трудностям в лечении, тем более что нерациональное использование противомикробных препаратов встречается очень часто. Во-вторых, механизм вторичной бактериальной инфекции после респираторной вирусной инфекции на сегодняшний день до конца не изучен. Многочисленные исследования пытались раскрыть причины вторичных бактериальных инфекций, чтобы найти меры вмешательства и профилактики.1. Нарушение эпителия дыхательных путей Вирусы гриппа реплицируются в основном в эпителиальных клетках дыхательных путей, нарушая эпителиальный барьер дыхательных путей, что позволяет бактериям прилипать к слизистой оболочке дыхательных путей и таким образом вторгаться в паренхиму легких [15, 16]. Вскрытия пациентов, умерших от гриппа в 1957-1958 годах, подтвердили, что S. aureus может прилипать к нарушенной слизистой оболочке дыхательных путей [6]. Нарушение эпителия дыхательных путей при гриппе достигает пика через 7 дней после заражения [17], что может объяснить, почему вторичные бактериальные инфекции обычно возникают примерно через 1 неделю после заражения вирусом гриппа. Однако последующие исследования на животных показали, что даже если вирус гриппа не нарушает эпителиальный барьер дыхательных путей, он все равно повышает восприимчивость легких мышей к бактериям [18, 19]. Нейраминидаза помогает вирусу гриппа инфицировать эпителиальные клетки дыхательных путей и является наиболее важным фактором вторжения вируса гриппа, однако было установлено, что заражение вирусом гриппа с дефицитом нейраминидазы не снижает смертность после вторичной бактериальной инфекции легких у мышей [20].2. Снижение клиренса дыхательных путей Вирус гриппа нарушает функцию ресничек эпителия дыхательных путей, что приводит к снижению механического клиренса бактерий эпителием дыхательных путей [21, 22], так как нарушение активных веществ альвеолярной поверхности приводит к окклюзии мелких дыхательных путей, увеличению секреции слизи и фибрина, а инфильтрация воспалительных клеток приводит к увеличению секреции факторов воспаления, создавая среду для пребывания и роста бактерий [23, 24]. Хронические заболевания дыхательных путей, такие как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и бронхоэктазы, приводящие к обструкции и воспалению дыхательных путей, также усугубляются инфекцией вируса гриппа, создавая условия для роста бактерий [25, 26].3. Лейкопения и нарушение функции после заражения вирусом гриппа тесно связаны с вторичной бактериальной инфекцией [6, 27]. Секреция ИФН I типа в легких мышей после заражения вирусом гриппа подавляет выработку IL-17 γδ Т-лимфоцитами, что, в свою очередь, препятствует привлечению нейтрофилов [28, 29]. Вирус гриппа способствует апоптозу альвеолярных макрофагов и подавляет их фагоцитоз [30-33], и этот эффект наиболее выражен через 7-8 дней после заражения, когда эффекторные Т-клетки проникают в дыхательные пути и секреция IFN-γ достигает своего пика [33]. ИФН-γ ингибирует фагоцитоз стафилококка макрофагами [34] и подавляет экспрессию макрофагами рецептора мусорщика MARCO и клиренс бактерий, тогда как при экспрессии ИФН-γ в легких мышей, инфицированных вирусом гриппа, экспрессия TNF-α значительно снижалась [33]. Вирус гриппа подавляет сигнализацию рецептора TLR4 на поверхности альвеолярных макрофагов и может сохраняться в течение нескольких месяцев [32]. Вирус гриппа также значительно увеличивает экспрессию рецепторов CD200 на поверхности альвеолярных макрофагов и подавляет активацию альвеолярных макрофагов, вторичную по отношению к бактериальной инфекции [35].4. Воспалительный дисбаланс дыхательных путей Инфекция вирусом гриппа инициирует секрецию различных цитокинов, таких как провоспалительные факторы, например, IFN-γ I типа, IL-1 и IL-6, способствующие клиренсу вируса гриппа, и противовоспалительные факторы, такие как IL-10 и TGF-β, предотвращающие чрезмерную воспалительную реакцию [36-38]. Чрезмерная экспрессия этих воспалительных факторов приводит к дисбалансу воспаления в легких и способствует росту бактерий и вирусов [39]. Было показано, что инфекции испанского гриппа и птичьего гриппа H5N1 вызывают чрезмерную воспалительную реакцию в легких [40-42]. PB1-F2 (новый преапоптотический белок), вырабатываемый после вирусной инфекции, опосредует чрезмерное воспаление и вторичную бактериальную инфекцию легких [43-45]. Вызванный вирусом гриппа ИФН-γ типа I значительно подавляет секрецию ИЛ-17, ИЛ-22 и ИЛ-23 субпопуляцией клеток TH17, что в свою очередь подавляет клиренс Streptococcus pneumoniae и Staphylococcus aureus из легких [46]. Повышенная секреция противовоспалительного фактора IL-10 также увеличивает восприимчивость организма к Streptococcus pneumoniae [47]. В-третьих, выбор антимикробных препаратов не требуется при вирусных инфекциях, что хорошо известно, но в реальности около 75% китайских амбулаторных пациентов с простудными заболеваниями применяют антимикробные препараты. И сверхурочное, передозировка, нецелевое или не строго регламентированное применение противомикробных препаратов — все это злоупотребление противомикробными препаратами. Неправильное использование противомикробных препаратов при вирусных инфекциях с большой вероятностью приведет к развитию бактериальной резистентности, а при настоящей инфекции противомикробные препараты будут нечувствительны, что приведет к неудачному лечению и одновременно увеличит ненужные медицинские расходы.1. Определение вторичных бактериальных инфекций после респираторных вирусных инфекций Вторичные бактериальные инфекции до сих пор не имеют критериев диагностики и лечения. Подтвержденные случаи гриппа без признаков бактериальной инфекции или когда можно исключить смешанную бактериальную инфекцию, не являются показанием для применения противомикробных препаратов, и профилактическое применение противомикробных препаратов не рекомендуется [48]. Вирусы гриппа достигают своего пика репликации через 3-5 дней после заражения организма и полностью очищаются организмом через 10-12 дней. Повышенная восприимчивость к бактериям у пациентов с гриппом начинается после пика репликации вируса гриппа и продолжается в течение 2 недель или даже месяцев. Таким образом, вторичные бактериальные инфекции обычно возникают примерно через 7-10 дней после заражения вирусом гриппа [1]. Пациенты с простым гриппом, у которых после улучшения лихорадки и системной токсичности появились явные признаки бактериальной инфекции, такие как кашель, гнойная мокрота или возобновление лихорадки, новый легочный инфильтрат или солидная тень при визуализации грудной клетки и повышенное соотношение лейкоцитов и нейтрофилов в крови, должны быть рассмотрены на предмет возможной вторичной легочной бактериальной инфекции и пролечены антибактериальными препаратами. Пожилые, дети и ослабленные люди, а также люди с уже существующими основными заболеваниями, у которых слабая сопротивляемость организма, восприимчивы к коинфекции бактериями и могут быть очень больны после коинфекции, и их следует лечить антибактериальными препаратами на ранней стадии, когда есть намек на бактериальную инфекцию. Важно отметить, что пациенты с легочным гриппом также часто встречаются среди пожилых людей, детей или пациентов с другими сопутствующими заболеваниями, но их мазок мокроты обычно не содержит бактерий; поэтому, когда у этих пациентов есть явные респираторные симптомы, такие как кашель и выделение мокроты, рассеянные инфильтративные тени в обоих легких видны при визуализации грудной клетки, а в мазке мокроты обнаружены бактерии, поглощенные нейтрофилами, следует подумать о вторичной бактериальной пневмонии. Анализ мазка мокроты и кальцитониногена периферической крови (ПКТ) может быстро помочь определить наличие вторичной бактериальной инфекции, а культура выделений нижних дыхательных путей может помочь в проведении целенаправленной антимикробной терапии [8, 49].2. Распространенными возбудителями вторичных бактериальных инфекций при гриппе являются Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes и Haemophilus influenzae [1, 6, 8, 50-52]. Среди них наиболее часто встречается инфекция Streptococcus pneumoniae [1], затем Staphylococcus aureus. S. aureus был наиболее распространенной бактерией, сопутствующей инфекции во время пандемии азиатского гриппа 1957 года, пандемии гонконгского гриппа 1968 года и пандемии гриппа H1N1 2009 года, а частота выделения метициллин-резистентного Staphylococcus Aureus (MRSA) была выше, чем метициллин-чувствительного Staphylococcus Aureus (MSSA) [6, 8, 49, 51, 53, 54];
Частота инфекции Streptococcus pseudomallei занимает третье место [55], а инфекция Haemophilus influenzae в основном наблюдается у пациентов с детским гриппом. Бактериальные коинфекции или вторичные инфекции могут варьироваться в зависимости от сезона эпидемии гриппа, штамма вируса, места эпидемии и населения. Постепенное распространение стрептококковой вакцинации также может изменить тип вторичной бактериальной инфекции. Распределение возбудителей вторичных бактериальных инфекций похоже на распределение возбудителей при внутрибольничной пневмонии с поздним началом, если пребывание в больнице затягивается, особенно у пациентов, поступивших в отделение интенсивной терапии.3. Выбор антимикробных препаратов при вторичных бактериальных инфекциях Целенаправленная антимикробная терапия требует сочетания сезонных, местных и популяционных данных эпидемий гриппа. микробиологических данных. Поскольку имеющиеся эпидемиологические исследования подтверждают, что наиболее распространенными бактериями, вызывающими вторичные инфекции, являются Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Streptococcus pyogenes. Выбор антимикробных препаратов для эмпирической терапии может соответствовать рекомендациям по диагностике и лечению CAP, выбирая либо цефалоспорин второго поколения, либо комбинацию бета-лактама/ингибитора бета-лактамазы отдельно или в сочетании с макролидом, либо респираторный хинолон. Большинство пациентов с тяжелым гриппом, даже те, которым требуется механическая вспомогательная вентиляция легких, и особенно пациенты с тяжелым гриппом в сочетании с другими основными заболеваниями, требуют госпитализации, поэтому выбор эмпирических антимикробных препаратов для лечения вторичных бактериальных инфекций должен соответствовать диагностическим и терапевтическим рекомендациям для HAP [56], и в зависимости от риска развития мультирезистентных бактериальных инфекций выбирать цефалоспорин третьего поколения против грамотрицательных бактерий, или респираторный хинолон, или респираторный хинолон с антипсевдомонадными функциональными цефалоспоринами, карбапенемами. Ввиду современной высокой частоты выделения MRSA, если визуализация грудной клетки не исключает возможность сочетанной инфекции Staphylococcus aureus, требуется комбинированная терапия гликопептидами (ванкомицин или тейкопланин) или линезолидом. Механизмы вторичных и сочетанных бактериальных инфекций при гриппе требуют дальнейшего изучения, эпидемиологические данные также нуждаются в срочном изучении в крупномасштабных клинических исследованиях, особенно критерии диагностики и лечения должны быть обобщены в большом количестве клинических исследований, и впереди еще долгий путь. Ли Пэй Ши И