Надпочечник состоит из коры и продолговатого мозга. Кору, составляющую 80-90% железы, можно разделить снаружи внутрь: globus pallidus, составляющий около 15% коры, выделяет в основном солевые кортикостероиды и регулируется ренин-ангиотензиновой системой; fasciculus, самый толстый, составляет около 75% коры и выделяет в основном глюкокортикоиды; ретикулярная зона, граничащая с продолговатым мозгом, составляет около 10% коры и вырабатывает андрогены и эстрогены. Zona fasciculata и zona reticularis являются одним и тем же и регулируются адренокортикотропным гормоном (АКТГ), который выделяется гипофизом. Медулла расположена в центре железы, а медуллярные клетки, также известные как хромофоры, делятся на: норадреналин-продуцирующие клетки (80%) и адреналин-продуцирующие клетки (20%).
Опухоли надпочечников делятся на кортикальные и медуллярные, в зависимости от их происхождения и расположения. Кортикальные опухоли включают в основном аденомы и аденокарциномы Кушинга, возникающие в фасцикулах и ретикулярной зоне, а также аденомы и аденокарциномы альдостерона, возникающие в globus pallidus. Медуллярные опухоли — это в основном феохромоцитомы. Кроме того, существуют нефункциональные опухоли надпочечников, не выполняющие эндокринную функцию, такие как кисты надпочечников, медуллярные липомы надпочечников и нейробластомы.
1. Этиология и патогенез: Причина возникновения опухолей надпочечников неясна. Сообщалось о связи между стимуляцией АКТГ и опухолью; о связи между потерей, мутацией, рекомбинацией и инактивацией гена Р53 и карциномой надпочечников; о делеции аллеля хромосомы 17Р, связанной с адренокортикальной карциномой, и т.д.
2.Диагностика и дифференциальная диагностика
Диагноз адренокортикальной опухоли ставится в два этапа: на первом этапе определяется наличие кортизолизма или альдостеронизма; на втором этапе определяется, какой тип опухоли его вызывает. При амбулаторном посещении часто проводится дополнительное обследование на основании симптомов или результатов физического обследования. При синдроме Кушинга проводится мониторинг АКТГ, 24hUFC, F-ритма крови и артериального давления, а также тонкоскановая КТ с 3D-реконструкцией; при сочетании гипертонии и слабости из-за гипокалиемии проводится скрининг на альдостеронизм, измеряется уровень ренина, ангиотензина и альдостерона в тесте в положении лежа. КТ с тонким сканированием; больные с тяжелой стойкой или пароксизмальной гипертензией, сердцебиением, холодным потом и головокружением, не исключая феохромоцитому/параганглиому, необходимо измерение катехоламинов в моче или крови в течение 24 часов, MN и NMN, а функциональная локализация возможна с помощью визуализации MIBG или октреотида.
(1) Аденома Кушинга: как описано выше, с типичной клинической картиной. Для определения кортизолизма необходимо провести тест на подавление дексаметазона в низкой дозе. Стандартный двухдневный тест: за день до дозирования (обычно с 8 утра до 8 утра следующего дня) собираются 24-часовые образцы мочи для измерения 17-ОГКС, свободного кортизола и креатинина. После сбора мочи начинают прием дексаметазона по 0,5 мг/доза каждые 6 часов в течение 8 приемов. Продолжайте собирать мочу, а через 6 часов после последнего приема дексаметазона внутрь собирают образцы мочи и берут кровь на кортизол и АКТГ (или кровь можно не брать). Сравните уровни 17-OHCS или UFC в 24-часовой моче за день до и на следующий день после приема препарата. Нормальной реакцией считается уровень 17-OHCS менее 6,9 мкмоль/24 часа мочи (2,5 мг/24 часа мочи) или UFC <55 нмоль/24 часа мочи (20ug/24 часа мочи) на второй день приема препарата. Согласно информации из больницы медицинского колледжа Пекинского союза, уровень соответствия составил 84,7% при использовании 17-OHCS в качестве показателя и 89,7% при использовании UFC в качестве показателя. Однодневный ночной метод: т.е. дексаметазон 1,0 мг или 1,5 мг вводился между 23:30 и 24:00, а кортизол плазмы измерялся в контрольный день и в 8:00 утра на следующий день после приема дозы. Если кортизол в крови ниже 140 нмоль/л (5г/дл) в 8 часов утра после приема препарата, считается, что пациент подавлен. Пациенты с кортизолизмом не были подавлены. Ночной метод имеет 90-процентный показатель соответствия. Этот тест имеет большое значение при кортизолизме. При установлении диагноза необходимо исключить медикаментозно индуцированный кортизолизм вследствие интенсивного применения глюкокортикоидов или АКТГ, псевдосиндром Кушинга вследствие длительного употребления алкогольных напитков и простого ожирения. В настоящее время тест подавления высокой дозой дексаметазона по-прежнему является основным инструментом для дифференциальной диагностики этиологии, с достоверностью около 80%, если говорить о домашних условиях. Метод такой же, как и двухдневный тест подавления дексаметазоном в низкой дозе, за исключением того, что доза дексаметазона увеличивается с 0,5 мг до 2 мг на прием. У нормальных субъектов 24-часовая мочевая 17-OHCS подавляется до 6,9 ммоль/24-часовой мочи (2,5 мг/24-часовой мочи), свободный кортизол в моче составляет менее 28 нмоль/24-часовой мочи, а концентрация кортизола и АКТГ в крови низкая или даже не обнаруживается. У пациентов с синдромом Кушинга мочевой 17-ОГКС и свободный кортизол значительно подавляются, в основном на 50% и более, но не у пациентов с первичными адренокортикальными опухолями и синдромом эктопического АКТГ. Анализ крови на АКТГ и родственный пептид N-POMC почти на 100% надежен для идентификации АКТГ-зависимых и не зависимых форм. Нормальные значения (метод исключения): АКТГ плазмы: 8 утра 2,31-18пмоль/л (10,5-82пг/мл); 4 вечера 1,7-16,7пмоль/л (7,6-76пг/мл); полночь 0-8,7пмоль/л (0-39,7пг/мл). Базальный плазменный N-POMC ≤ 100 пг/мл плазмы или ≤ 182,9 ± 78,2 пг/мл сыворотки. АКТГ в крови подавляется ниже нормы у пациентов с опухолями или карциномами коры надпочечников. АКТГ-зависимый кортизолизм выше нормы или в пределах нормы, при этом уровень АКТГ в плазме обычно выше 100 пг/мл у пациентов с синдромом эктопического АКТГ, индивидуально выше 1000 пг/мл и выше 300 пг/мл примерно у 60% пациентов. КТ-сканирование надпочечников дает почти 100% положительный результат при выявлении окклюзирующих поражений надпочечников. Кроме того, радионуклидные тесты, такие как холестерин, меченный 131I, и ПЭТ, являются высокоспецифичными и точными, но еще не получили широкого распространения. Высокоселективная артериография и венография надпочечников часто используются, когда с помощью КТ и радионуклидов невозможно поставить правильный диагноз, особенно для локализации и даже определения характера небольших опухолей надпочечников. Дифференциация между аденомой и аденокарциномой надпочечников, как правило, не вызывает затруднений, при этом КТ-проявления могут быть различными. Результаты КТ при аденомах: надпочечники на стороне поражения увеличены и морфологически изменены. Плотность опухоли может быть изоинтенсивной или гипоинтенсивной, обычно однородной. Размер аденомы Кушинга составляет около 2-100 пкс, с умеренным усилением, а контралатеральный надпочечник показывает нормальную или меньшую атрофию. Аденокарцинома - это гетерогенная опухоль с относительно большим размером, неровными краями и кальцификацией, легко вторгающаяся в соседние ткани и органы, часто с лимфатической и сосудистой инвазией. Измерение 17-КС в моче в течение 24 часов имеет особое значение для различения этих двух типов. Нормальные значения: женщины - 17-52 ммоль/24 часа мочи (5-15 мг/24 часа мочи); мужчины - 34-69 ммоль/24 часа мочи (10-20 мг/24 часа мочи). Нормальный или низкий уровень при доброкачественных опухолях, при злокачественных опухолях может превышать нормальные значения в несколько раз. (2) Альдостерон-продуцирующая адренокортикальная аденома и аденокарцинома (также известная как альдостеронома и злокачественная альдостеронома) Протальдостеронизм следует рассматривать в следующих клинических ситуациях: (1) дети и подростки с гипертонией; (2) гипертония, неэффективная после антигипертензивного лечения; (3) гипертония со спонтанной гипокалиемией или гипокалиемией, которая легко развивается; (4) гипертония с периодическим параличом или мышечной слабостью и гипокалиемией, сохраняющейся после начала паралича или гипокалиемией на ЭКГ. При подозрении на продромалгию проводятся дополнительные лабораторные исследования: (i) калий в крови понижен, среднее значение 2,24 ммоль/л и минимальное 1,4 ммоль/л. У некоторых людей наблюдается периодическая гипокалиемия; (ii) натрий в крови часто нормальный или немного выше нормы. Среднее значение составляет 142,7 ммоль/л. ③ CO2CP в крови обычно нормальный высокий или выше нормы, и может быть не высоким в запущенных случаях с почечной дисфункцией. ④ 24-часовое выделение калия с мочой обычно превышает 30 ммоль/24 часа, а в литературе сообщается о среднем значении 54,9 ммоль/24 часа. ⑤ Альдостерон в крови диагностируется, если он превышает 186,6 ммоль/л. ⑥ Плазма крови При проальдостеронизме активность ренина не превышает 2,46 моль/л.ч (3,0 нг/мл.ч); (vii) Тест на подавление альдостерона Этот тест необходим для подтверждения диагноза проальдостеронизма. Обычно этот тест проводится с использованием хлорида натрия в полости рта. Перед тестом необходимо прекратить прием всех препаратов, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Перед началом анализа берется 24-часовая моча для измерения альдостерона, калия, натрия, креатинина и кортизола, а также кровь для измерения калия, альдостерона, кортизола и активности ренина. Общее потребление хлорида натрия составляло 10-12 г в день в течение 4-5 дней. Для повторного тестирования этих параметров используется заключительный забор крови рано утром и 24-часовое удержание мочи. Тест более надежен, если экскреция натрия с мочой превышает 200 ммоль/24 часа. Прием калия следует продолжать на протяжении всего теста. У нормальных людей экскреция альдостерона с мочой подавляется до уровня ниже 27,7-38,8 нмоль/24 часа (10-14ug/24 часа). У пациентов с проальдостеронизмом уровень альдостерона в плазме крови остается выше 554 пмоль/л (20 нг/дл), а уровень альдостерона в моче - выше 38,8 нмоль/24 ч (14уг/24 ч). В заключение следует отметить, что проальдостеронизм диагностируется у пациентов с гипертонией при повышенной секреции альдостерона, спонтанной гипокалиемии в сочетании с гиперкалиемией, сниженной активности ренина плазмы, высокой секреции альдостерона, не подавляемой диетой с высоким содержанием натрия, и нормальной секреции глюкокортикоидов. Проальдостеронизм на 95% состоит из аденомы и идиопатической гиперплазии коры головного мозга. Поэтому этиологическая дифференциация проводится в основном между аденомой и идиопатической гиперплазией. (1) Постуральные тесты и измерение уровня 18-гидроксикортикостерона в плазме: уровень альдостерона в крови при идиопатической гиперплазии коры головного мозга повышается как минимум на 33% после теста стоя, тогда как при аденомах значительного повышения не наблюдается. Точность теста стоя составила 85%. Значения 18-гидроксикортикостерона в плазме в 8 утра: более 100ng/dl для аденом и менее 100100ng/dl для идиопатической гиперплазии коры головного мозга, точность 80%. Тест на ципрогептадин проводится путем приема 8 мг ципрогептадина внутрь и забора крови каждые полчаса в течение 4 раз до и после приема, в течение 2 часов. У большинства пациентов с идиопатической гиперплазией коры головного мозга альдостерон плазмы снижается более чем на 4ng/dl или более чем на 30% от базального значения, причем наиболее выраженное снижение у большинства пациентов происходит через 90 минут после приема препарата, а среднее снижение составляет около 50%. У пациентов с альдостеронизмом альдостерон в плазме крови не изменяется. (iii) Компьютерная томография является методом выбора для выявления альдостеронизма. Идиопатическая кортикальная гиперплазия проявляется нормальными или увеличенными надпочечниками на двух сторонах; аденомы одиночные, в основном с одной стороны, размером около 1-50 пкс, с низким усилением, частота обнаружения опухолей более 25 пкс составляет до 90% при тонкой (8,75 пкс) компьютерной томографии. Сканирование холестерина с помощью изотопного йодирования является широко используемым методом диагностики в Китае, точность которого составляет 70-90%. Аденомы поглощают больше радиомаркеров, чем нормальные надпочечники, и сканер показывает горячую область радиоактивной концентрации, которая не подавляется дексаметазоном, тогда как гиперплазия коры поглощает нормальное количество и может быть подавлена дексаметазоном, а карцинома коры не отображается. Взятие проб венозной крови надпочечников на альдостерон и кортизол почти на 100% соответствует действительности, но это инвазивный тест и требует высокого мастерства при установке катетера, поэтому его не проводят в рутинном порядке, а только в тех случаях, когда вышеперечисленные тесты не выявляют гиперплазию или опухоль. Злокачественные альдостероновые опухоли надпочечников встречаются крайне редко, составляя примерно 1% случаев проальдостеронизма. На международном уровне зарегистрировано менее 50 случаев заболевания, а в Китае выявлено шесть случаев. Из-за редкости заболевания и отсутствия опыта диагностики и лечения, раковые клетки часто выделяют глюкокортикоиды в дополнение к большому количеству альдостерона, и поэтому можно наблюдать появление соответствующих клинических симптомов. Патологически часто трудно поставить точный диагноз только на основании цитологического исследования, и диагноз может быть подтвержден только в том случае, если действительно доказана истинная клеточная инфильтрация или характерные толстостенные сосуды в кровеносных сосудах и оболочке. При обнаружении метастазов в кровеносную систему диагноз не вызывает затруднений. 2. феохромоцитома (1) Качественный диагноз: Типичным клиническим проявлением феохромоцитомы является гипертония, с нерегулярными колебаниями артериального давления, в широком диапазоне, или пароксизмальными эпизодами, или стойкой гипертонией, или стойкой гипертонией с пароксизмальным обострением, со средним диастолическим артериальным давлением ≥ 14 Кпа (150 мм рт. ст.), с неэффективностью общих антигипертензивных препаратов или парадоксальной реакцией, следует рассмотреть возможность феохромоцитомы и провести дополнительные исследования. Фармакологические тесты: Основными тестами являются гистаминовый провокационный тест и феназопиридиновый тест. В связи с опасностями, связанными с обоими тестами, такими как гипертонические микропризнаки, падение артериального давления и остановка сердца, в стране и за рубежом наблюдается тенденция к постепенному отказу от их использования. Измерение гормонов миелина. ① 24-часовой уровень катехоламинов в моче 258-891 нмоль/день у нормальных взрослых мужчин и 239-806 нмоль/день у женщин. У пациентов с этим расстройством уровни 24-часовой мочи могут в 10-100 раз превышать норму. В некоторых больницах измеряют 24-часовой уровень ванилилмандалевой кислоты (ВМА) в моче, что также может быть полезно для диагностики. В последние годы уровень метанефрина измеряется с ложноотрицательным показателем всего в 4%. Уровень миелинового гормона в крови очень мал, нестабилен и трудноопределим, поэтому он пока не часто используется в клинической практике. Нормальные значения миелоидных гормонов варьируются от дома к дому. Общепринятый диапазон составляет 8,87-32,5 нмоль/л для норэпинефрина и 0,98-5,16 нмоль/л для эпинефрина. В этом состоянии значения норэпинефрина могут быть значительно повышены. (2) Местная диагностика УЗИ: Этот метод является более точным в локализации феохромоцитомы в области надпочечников, показывая круглую или овоидную тень опухоли, отделенную от окружающей ткани, с четкой оболочкой. Это хороший и простой метод скрининга. КТ и МРТ имеют большую диагностическую ценность у пациентов с подозрением на феохромоцитому, имеющую круглую или овоидную форму, дольчатые и четко очерченные границы, значительную массу в области надпочечников с КТ 30-60 Hu. КТ-диагноз имеет точность более 95%. МРТ имеет схожую общую морфологию с КТ и считается превосходящей КТ, особенно при внепочечных феохромоцитомах. Изотопная йод-бензилгуанидиновая визуализация (MIBG) используется для обходного исследования и диагностики феохромоцитомы с частотой подтверждения 90%. Когда проводится сканирование всего тела, оно превосходит КТ в выявлении внепочечных или внебрюшных опухолей и в отслеживании метастатического рака. ПЭТ-КТ - это новая радионуклидная методика, которая обладает способностью обнаруживать первичные опухоли, которые не могут быть обнаружены обычными методами диагностики, и особенно актуальна в диагностике заболеваний надпочечников, особенно в дифференциации доброкачественных и злокачественных опухолей. (3) Дифференциальный диагноз Дифференциация доброкачественных и злокачественных феохромоцитом Доброкачественные феохромоцитомы составляют большинство случаев, около 90%. Трудно определить доброкачественность или злокачественность опухоли, основываясь только на гистологической картине патологического среза. Злокачественная феохромоцитома может быть диагностирована только при наличии опухолевого роста в органах без эмбриональных остаточных ганглиозных клеток, таких как печень, легкие, мозг, кости и лимфа, или при местном рецидиве первичной опухоли. Диагноз может быть установлен только в том случае, если инфильтрация распространяется на неврологические ткани. Все причины гипертонии Бендазолиновый тест. Для дифференциации полезны анализы на катехоламины и ВМА. 3. лечение и прогноз Все опухоли надпочечников с показаниями к хирургическому вмешательству должны быть подвергнуты агрессивной резекции. Для тех, кто имеет серьезные осложнения и не переносит операцию, или у кого злокачественная опухоль дала метастазы, следует назначить лекарственную терапию, химиотерапию и радиотерапию. (1) Аденома и аденокарцинома при синдроме Кушинга: поскольку опухоль автономно секретирует кортикостероиды, АКТГ подавляется, а кора надпочечников вне опухоли и кора контралатерального надпочечника атрофируются, поэтому во время и после операции необходимо принимать глюкокортикоиды. Хирургическое иссечение аденом дает отличные результаты, и прогноз благоприятный. Аденокарцинома имеет короткую историю болезни и быстро развивается. Метастазы в легкие, печень и лимфатические узлы встречаются часто, а местная инфильтрация присутствует уже в 2/3 диагностированных случаев. Даже если проводится радикальная операция, 5-летняя выживаемость составляет 25%. Варианты лечения: ① Если радикальная операция невозможна, опухоль следует удалить как можно шире, чтобы уменьшить размер опухоли и увеличить дозу лекарств для продления времени выживания. Даже при появлении метастазов операцию следует повторить, если есть возможность; ② бис-хлорфенил дихлорэтан (O,P-DDD) митотан является адренокортикотропным препаратом, который позволяет достичь адреналэктомии фармакологическим путем; ③ местная лучевая терапия все еще спорна; ④ ингибиторы фермента синтеза адренокортикотропного гормона, такие как аминоглютетимид, мепирон и кетоконазол, полезны для улучшения симптомов синдрома Кушинга. (5) Противораковые препараты, такие как винкристин, флуороурацил и циклофосфамид, которые могут использоваться отдельно или в комбинации; (6) Иммунологические агенты, такие как интерферон и интерлейкин, могут применяться, но их эффективность неясна. (2) Аденома и аденокарцинома протальдостерона Поскольку опухоль самостоятельно выделяет альдостерон, у пациента должен быть низкий уровень калия в крови, высокий уровень натрия в крови и высокое кровяное давление. Двусторонняя адреналэктомия требует дополнительного приема кортикостероидов. Хирургическое удаление аденом является высокоэффективным. В Европе в последние годы сообщалось о 80-90% случаев излечения. Число случаев аденокарциномы очень мало, и нет определенных статистических данных о показателях излечения и выживаемости в течение 3-5 лет. (3) Феохромоцитома: Адекватная и эффективная предоперационная подготовка является ключом к снижению или устранению хирургической смертности. Большое количество норадреналина и эпинефрина, выделяемых феохромоцитомой, непрерывно поступает в организм, оставляя все сосудистое русло в хронически суженном патологическом состоянии с резким уменьшением объема крови. При удалении опухоли кровеносные сосуды внезапно расслабляются и расширяются, вызывая крайнюю диспропорцию между объемом сосудов и объемом крови, что приводит к немедленной, опасной и стойкой гипотензии, которая может привести к смерти. Исходя из этого изменения в патологии, предоперационная подготовка при феохромоцитоме в настоящее время основана на применении альфа-блокаторов: феназопиридина или доксазозина. Перед операцией необходимо контролировать артериальное давление, стремясь к нормальному диапазону, частота сердечных сокращений не должна превышать 90 ударов/мин, а объем эритроцитов должен составлять около 45%. Предлагается двусторонняя адреналэктомия, а также требуется послеоперационный прием глюкокортикоидов. Во время операции опухоль должна быть удалена как можно полнее, вместе с оболочкой и окружающими тканями, чтобы избежать остаточной опухоли и рецидива. Опухоль может быть множественной, особенно у детей, лиц с семейной предрасположенностью или лиц с множественными эндокринными новообразованиями. Операция должна проводиться осторожно и аккуратно, с ранним перевязыванием кровеносных сосудов, снабжающих опухоль, и избеганием сдавливания опухоли, чтобы уменьшить выброс катехоламинов в кровь, вызывающий гипертонию. После операции необходимо строго контролировать артериальное давление и нарушения сердечного ритма. При правильном предоперационном и интраоперационном лечении, как правило, нет необходимости полагаться на норэпинефрин для поддержания артериального давления после операции. Для пациентов без хирургических показаний, в дополнение к лечению MIBG, следует использовать препараты для контроля артериального давления и частоты сердечных сокращений, в основном блокаторы альфа-адренергических рецепторов, блокаторы бета-адренергических рецепторов и ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента. Результаты химиотерапии и радиотерапии менее удовлетворительны. Прогноз феохромоцитомы зависит от многих факторов, таких как возраст, доброкачественность или злокачественность опухоли и семейный анамнез. У большинства пациентов с доброкачественными опухолями артериальное давление нормализуется, но содержание катехоламинов и их метаболитов в плазме и моче может оставаться высоким в течение нескольких дней или даже месяца. 20-30% пациентов могут не полностью восстановиться после сердечно-сосудистых, почечных или церебральных осложнений из-за длительной гипертензии, но это можно контролировать с помощью обычных антигипертензивных препаратов. 5-летняя выживаемость составляет более 96%, по сравнению с 44% при злокачественных опухолях. За злокачественными опухолями следует наблюдать в течение длительного периода времени, и если они рецидивируют, то, по возможности, следует повторить операцию, чтобы улучшить исход.