До настоящего времени лечение больных эпилепсией в значительной степени зависело от противоэпилептических препаратов (ПЭП). В последние годы с развитием лекарственных средств появились новые противоэпилептические препараты, и многие новые препараты были представлены на рынке Китая. Однако многие проблемы клинического применения этих новых противоэпилептических препаратов все еще требуют дальнейшего углубленного изучения. В этой статье мы кратко рассмотрим характеристики и прогресс клинического применения новых противоэпилептических препаратов, одобренных FDA за последнее десятилетие.
I. Характеристика новых противоэпилептических препаратов.
1. ламотриджин (ЛТГ): Как противоэпилептический препарат широкого спектра действия, механизм действия LTG заключается в блокировании вольтаж-зависимых натриевых каналов и снижении высвобождения возбуждающих аминокислот. Его связывание с белками составляет 55%, период полураспада — 15-30 часов, и 90% выводится печенью. Общие побочные эффекты включают атаксию, головокружение, диплопию, сонливость, головную боль, судороги и бессонницу. Серьезные токсические эффекты включают сыпь, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, а также печеночную и почечную недостаточность, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС) и реакции гиперчувствительности, такие как артрит. Karande и др. сообщили о случае синдрома гиперчувствительности к противосудорожным препаратам (СГП), вызванного применением ЛТГ и подтвержденного тестами in vitro. Каннингтон обнаружил, что тератогенность ЛТГ сходна с тератогенностью других АЭП и составляет около 2,9%. Однако размер выборки невелик и нуждается в подтверждении дальнейшими исследованиями. Фермент-индуцируемые АЭП, такие как фенитоин и CBZ, увеличивают клиренс при совместном применении с ЛТГ, в то время как ингибитор фермента VPA снижает клиренс ЛТГ примерно на 60%. Не было обнаружено других новых АЭП, которые бы существенно влияли на клиренс ЛТГ, но при их совместном применении повышается вероятность побочных эффектов. Противозачаточные средства могут снижать концентрацию ламотриджина в крови, а взаимодействия с цитохромом Р450 и варфарином не наблюдалось.
2. Окскарбазепин (OXC): Механизм его действия заключается в блокировании вольтаж-зависимых натриевых каналов, степень связывания с белком составляет 40%, период полувыведения — 4-9 часов, печеночный клиренс — 70%. Распространенными побочными эффектами являются сонливость, головокружение, головная боль, атаксия, тошнота, рвота, диплопия, нечеткость зрения, головокружение, снижение уровня натрия в крови и сыпь. Исследования показали, что вероятность развития гипонатриемии увеличивается с возрастом пациентов. Предыдущие исследования показали, что у беременных женщин, принимающих окскарбазепин в качестве монотерапии при эпилепсии, не было выявлено повышенной частоты пороков развития у потомства. oXC может повышать уровень PHT или PB в крови. Взаимодействие между OXC и эритромицином не наблюдалось. OXC может снижать сывороточные концентрации контрацептивов, этинилэстрадиола и фелодипина, снижать сывороточные концентрации 25-OHD и в некоторой степени влиять на другие маркеры костного метаболизма.
3, топирамат (TPM): противоэпилептический препарат широкого спектра действия, механизм его действия включает блокирование вольтаж-зависимых натриевых каналов, усиление рецепторов γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) и блокирование глутаматных рецепторов типа AMPA. Уровень связывания с белками составляет 9-17%, период полувыведения — 15-23 ч, 40-70% выводится почками, а часть метаболизируется печенью. Часто встречаются такие побочные эффекты, как камни в почках, глаукома, метаболический ацидоз, потеря веса, нарушение речи, сонливость, усталость, тошнота, потеря аппетита, потеря веса, аномальные ощущения, замедленная и спутанная реакция, головокружение, гипогидроз, головная боль и др. Примечательно, что около 48% пациентов с метаболическим ацидозом, вызванным ТПМ, не проявляют клинических симптомов. Влияние ТПМ на когнитивные функции было противоречиво, поэтому необходимы дальнейшие исследования. ТПМ снижает сывороточные концентрации лития, дигоксина и этинилэстрадиола, снижает эффективность контрацептивов и повышает сывороточную концентрацию флупаридинола. Ингибирование CYP 2C19 приводит к снижению концентрации PHT в плазме крови. По некоторым данным, применение РВТ у беременных женщин может привести к порокам развития плода.
4, габапентин (GBP): механизм его действия неясен, вероятно, определенную роль играет увеличение содержания γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) в головном мозге. Степень связывания с белками равна 0, период полувыведения составляет 4-6 ч, почечный клиренс — 100%, всасывание зависит от дозы. Основными побочными эффектами являются увеличение веса, периферические отеки, поведенческие изменения, характерные для детей, и вирусные инфекции. Стоит отметить, что пациенты с почечной недостаточностью склонны к побочным эффектам ВПГ, основанным на нейротоксичности, что в тяжелых случаях может привести к миоклонусу и коме. Небольшое выборочное исследование показало, что концентрация ВПГ в пуповинной крови в 1,3-2,1 раза превышала концентрацию в материнской крови, а соотношение концентрации габапентина в молоке и материнской крови составляло 1 от 2 недель до 3 месяцев после родов, что указывает на активный плацентарный транспорт ВПГ, однако серьезных побочных эффектов у младенцев в результате приема ВПГ матерью не наблюдалось. Значимых взаимодействий с варфарином и контрацептивами не наблюдалось, также не сообщалось о результатах исследований его взаимодействия с другими противоэпилептическими препаратами.
5. Леветирацетам (LEV): Механизм действия пока не ясен. Он не связан с белками, имеет период полураспада 6-8 ч, 66% выводится почками, 34% гидролизуется ацетамидной группой, не метаболизируется печенью и не индуцирует синтез печеночных ферментов. Серьезных побочных эффектов не наблюдалось. Основными побочными эффектами являются раздражительность и изменения поведения. Взаимодействия с другими противоэпилептическими препаратами не наблюдалось. Исследования показали, что добавление LEV для лечения фокальной эпилепсии привело к улучшению когнитивных функций, особенно внимания и беглости речи. Предполагается, что LEV может влиять на метаболизм аттенционных и вербальных областей, тем самым улучшая неврологическую функцию.
6. зонисамид (ZNS): ZNS может подавлять судороги путем блокирования вольтаж-зависимых натриевых каналов и кальциевых каналов Т-типа. Исследования на животных показали, что ZNS увеличивает базальную секрецию ГАМК в зависимости от концентрации, не влияя на секрецию глутамата. Однако активированная ионами калия секреция глутамата и ГАМК снижалась под действием ZNS. Это позволяет предположить, что ZNS достигает нейропротекторного эффекта за счет увеличения секреции ГАМК, повышения порога межприступного припадка и снижения нейровозбудимости. Клиренс препарата составляет 40-60%, период полувыведения — 24-60 ч, печеночный клиренс — 70%. Общими побочными эффектами являются сыпь, камни в почках, усталость, головокружение, сонливость, потеря аппетита, аномальное мышление, раздражительность, светочувствительность, потеря веса, а у педиатрических пациентов также часто встречается олигогидроз. Небольшие выборочные исследования показывают, что комбинация VPA/ZNS и LTG/ZNS хорошо переносится. Отсутствуют достоверные результаты исследований о взаимодействии между ЗНС и другими АЭП.
7. Тиагабин (TGB): Механизм действия неясен. Степень связывания с белками 96%, период полувыведения 4-7 ч, печеночный клиренс 98%. Распространенными побочными эффектами являются боль в животе, рвота, усталость, головная боль, головокружение, скованность или ступор. Распространенными токсическими реакциями, вызванными передозировкой TGB, являются неврологические симптомы: стойкая эпилепсия, нарушение сознания, возбуждение, головокружение, дистония, аномальная поза и галлюцинации, другие симптомы включают угнетение дыхания, тахикардию, гипертонию, гипотонию. Согласно сообщениям о случаях, у 7,8% пациентов, получающих ТГБ, развивается бессудорожная эпилепсия (NCSE). У пациентов с рефрактерной фокальной эпилепсией лечение ТГБ может вызвать НСЭ. Исследования показали, что ТГБ не влияет на когнитивный статус пациентов. Взаимодействия с эритромицином не наблюдалось.
Предыдущие исследования показали, что монотерапия ЛТГ при парциальной эпилепсии и первично-генерализованной эпилепсии существенно не отличалась по эффективности лечения (снижение приступов на 50%) по сравнению с КБЗ или ФДТ, но частота прекращения лечения из-за тяжелых побочных эффектов была выше при использовании КБЗ, чем ЛТГ. По сравнению с PHT, вероятность прекращения лечения из-за серьезных побочных эффектов была примерно одинаковой, а вероятность прекращения лечения из-за сыпи составляла 12% для LTG и только 5% для PHT. Однако начальная доза 100 мг/день в группе ЛТГ в этом исследовании была намного выше, чем рекомендуемая начальная доза 25 мг/день. Аналогичные результаты были получены при сравнении OXC с PHT, VPA и CBZ, а также при сравнении GBP с CBZ. В заключение следует отметить, что новые АЭП обладают сходным терапевтическим эффектом по сравнению с классическими противоэпилептическими препаратами, но с повышенной переносимостью. Также видно, что индивидуализированное дозирование с меньшими начальными дозами и медленным дозированием до купирования приступов или появления побочных эффектов является лучшим методом дозирования.
Во-вторых, была изучена эффективность новых АЭП при различных типах эпилепсии.
С точки зрения клинической работы, клиницистов больше интересует, какие препараты могут быть использованы для более эффективного контроля припадков при определенном типе эпилепсии. Ниже приводится краткий анализ эффективности новых АЭП при распространенных типах эпилепсии.
Парциальная эпилепсия (ПЭ) относится к приобретенной фокальной эпилепсии, включая простые парциальные, сложные парциальные и парциальные приступы, вторичные по отношению к генерализованным тонико-клоническим судорогам (ГТКС), и может начинаться в детском или взрослом возрасте.
В исследованиях эффективности рефрактерной ПЭ у взрослых большинство испытаний оценивали новый АЭП в качестве дополнительной терапии, в основном с 50% снижением припадков в качестве критерия эффективности. Предыдущие исследования показали, что эффективность ТПМ в дозе 600 мг-1800 мг/сут составляла 8,4-26,4%, при этом более высокие дозы (1800 мг) увеличивали эффективность, но также усиливали побочные эффекты.Matsuo F et al. сравнивали ТПМ в дозе 300 мг/сут и 500 мг/сут с контролем, эффективность составила 20% и 34%, соответственно, по сравнению с 18% в контрольной группе, значительная разница обусловлена Faught E et al. обнаружили, что эффективность ТПМ при дозе 400 мг/день составила около 49%, что значительно выше, чем в группе 200 мг/день, при увеличении дозы эффективность существенно не увеличивалась, но частота побочных эффектов была значительно выше. Barcs G и др. сравнили дозы OXC 600 мг/день, 1 200 мг/день и 2 400 мг/день и обнаружили, что эффективность составила 26,8%, 41,2% и 50% соответственно, что значительно отличалось от контроля, а частота прекращения лечения из-за побочных эффектов составила 12%, 36% и 67% соответственно. Faught E и др. сравнили терапевтический эффект 100 мг/сут, 200 мг/сут и 400 мг/сут ЗНС и обнаружили, что эффективные показатели составили 25% в группах 100 мг/сут и 200 мг/сут и 43% в группе 400 мг/сут, что значительно отличалось от контрольной группы. /д LEV составляли 22-33%, 31-34% и 39,8%, соответственно, а частота побочных эффектов составляла 7-13%. Эти исследования показывают, что у взрослых с рефрактерной ПЭ эффективным было добавление GBP (600-1800 мг), LTG (300-500 мг, 150 мг в комбинации с VPA), OXC (600-2400 мг), TGB (16-56 мг), TPM (300-1000 мг), ZNS (100-400 мг) и LEV (1000-3000 мг). С увеличением дозы лечения эффективность возрастает, но и вероятность побочных эффектов также увеличивается.
В случае исследований монотерапии у взрослых с рефрактерной ПЭ, контрольной группой многих экспериментов были очень низкие дозы того же препарата или того же типа препарата, чтобы избежать этических проблем, поскольку эксперименты требовали от пациентов приема только одного препарата. Для получения лучших экспериментальных результатов доза препарата в экспериментальной группе часто больше клинической дозы, а время клинического наблюдения в основном ограничено. Поэтому экспериментальный дизайн таких экспериментов в большинстве случаев несовершенен, а результаты не показывают, эффективна ли монотерапия, а скорее свидетельствуют о меньшем ухудшении симптомов по сравнению с контролем. Показателем эффективности в основном является доля пациентов, закончивших период клинического наблюдения, или снижение количества припадков более чем на 50%. sachdeo et al. сравнили 100 мг и 1000 мг ТПМ с показателем эффективности 13% и 46% соответственно. У 13% пациентов в группе 1000 мг полностью исчезли приступы, в то время как в группе 100 мг таких пациентов не было. Вероятность завершения лечения с помощью 1000 мг также значительно увеличилась. Бейдун и др. сравнили эффективность 300 мг и 2400 мг/сут ОКС. 93,3% пациентов в группе с низкой дозой прекратили лечение в течение 126-дневного периода лечения, в то время как в группе с высокой дозой прекратили лечение только 41,2% пациентов. Пятьдесят шесть процентов пациентов в группе LTG закончили лечение по сравнению с 20% пациентов в группе VPA. По результатам текущего исследования, OXC 2400 мг/день был более эффективен, чем 300 мг/день, TPM 1000 мг/день был более эффективен, чем 100 мг/день, а LTG 500 мг/день был более эффективен, чем 1000 мг/день VPA.
Генерализованная эпилепсия (ГЭ) делится на идиопатическую и симптоматическую. Считается, что идиопатическая эпилепсия имеет генетическую основу, при этом структура мозга нормальная, а типы эпилепсии включают миоклоническую эпилепсию, генерализованные тонико-клонические припадки и акатизию. Идиопатическая эпилепсия легко поддается лечению, но имеет лекарственную специфику. Симптоматическая ГЭ, напротив, является деструктивной эпилепсией, часто сопровождается задержкой развития и аномальными структурами развития, а эффективность лекарств в основном низкая.
Битон и др. изучали влияние 6 мг/кг/сут ТПМ на лечение генерализованной тонико-клонической эпилепсии (которая может сочетаться с другими видами эпилепсии), и у 56% пациентов в группе ТПМ наблюдалось более чем 50%-ное сокращение припадков, по сравнению с только 20% в контрольной группе. Chadwick и др. лечили рефрактерную генерализованную тонико-клоническую эпилепсию с помощью 1200 мг ВПГ, и не было обнаружено существенной разницы между двумя группами по сравнению с контролем. Анализ предыдущих исследований показал, что это может быть связано с низкой дозой. Frank и др. лечили 45 педиатрических пациентов с приступами акатизии 2-15 мг/кг/день ЛТГ, 29 приступов прекратились, и разница в частоте ремиссии была значительной через 4 недели по сравнению с контролем. Из вышеуказанных исследований следует, что TPM 6 мг/кг/день был эффективен в лечении пациентов с генерализованной тонико-клонической эпилепсией с другими типами эпилепсии, GBP 1200 мг не был эффективен при рефрактерной генерализованной тонико-клонической эпилепсии, а LTG 2-15 мг/кг/день был эффективен у детей с акинетическими припадками. Другие препараты требуют дальнейшего изучения.
В настоящее время считается, что у детей с рефрактерной эпилепсией та же патофизиологическая основа, что и у парциальной эпилепсии взрослых, поэтому АЭП, эффективные у взрослых, могут быть эффективны и у детей. Исследование показало, что добавление 23-35 мг/кг/сутки ВПГ 247 детям (3-12 лет) с парциальной эпилепсией привело к снижению числа сложных парциальных припадков на 35% и вторичных генерализованных тонико-клонических припадков на 28% в группе лечения, что значительно выше, чем в контрольной группе. 199 детей (2-16 лет) получали лечение ЛТГ в дозе 1-3 мг/кг (в сочетании с VPA), 1-5 мг/кг (в сочетании VPA с фермент-индуцированными АЭП, такими как PHT, CBZ, PB) и 5-15 мг/кг (только фермент-индуцированные АЭП), которое было эффективным в 45% случаев в группе лечения, с 44% снижением частоты припадков. Добавление 30-46 мг/кг/сут ОКС у 267 детей (3-17 лет) привело к 41% эффективности и 35% снижению частоты припадков. Таким образом, АЭП, эффективные у взрослых с рефрактерной парциальной эпилепсией, должны быть столь же эффективны у детей старше двух лет. Это позволяет предположить, что добавление GBP 23-35 мг/кг/сут, OXC 30-46 мг/кг/сут, TPM 125-400 мг/сут, LTG 1-5 мг/кг/сут (в сочетании с энзимоиндуцируемым АЭП) или 1-3 мг/кг/сут (в сочетании с VPA) эффективно для лечения рефрактерной парциальной эпилепсии у детей.
При синдромах эпилепсии монотерапия OXC при доброкачественной детской эпилепсии с центротемпоральными шипами (BECT) прекратила приступы у 53% из 70 детей (5,2-11,6 лет), при этом у 21% приступы были эпизодическими, у 21% — значительно Из 70 детей (5,2-11,6 лет) у 53% приступы прекратились, у 21% приступы были эпизодическими, у 21% приступов стало значительно меньше (50%), у 5% эффекта не было, а у 35% значительно улучшилась ЭКГ. Это позволяет предположить, что OXC играет определенную роль в контроле припадков и нормализации ЭЭГ у детей с типичной БЭКТ. Напротив, при синдроме Леннокса-Гастаута (ЛГС) Motte и др. лечили ЛГС добавлением 50-400 мг ЛТГ, и у 33% из 79 пациентов в группе ЛТГ (3-25 лет) наблюдалось 50% снижение припадков, что значительно отличалось от контроля. Добавление 6 мг/кг/сут ТПМ при ЛГС привело к снижению внезапных коллаптоидных припадков и больших припадков на 14,8% ( Исследование McDonald и др. предполагает, что ТПМ может усиливать миоклонические припадки у пациентов с ЛГС.
Влияние новых АЭП на когнитивные функции и качество жизни пациентов с эпилепсией, а также на особые группы пациентов, такие как дети, пожилые люди и беременные женщины, особенно дети в возрасте до двух лет, еще требует дальнейшего изучения. Что касается первичной генерализованной эпилепсии, такой как атонические припадки и детские миоклонические припадки, почти все существующие исследования представляют собой неконтролируемые исследования случаев, и срочно необходимы контролируемые испытания. Кроме того, многие экспериментальные исследования имеют короткий период наблюдения, а для уточнения безопасности, стабильности и фармакокинетических показателей, таких как эффективная концентрация в крови этих препаратов, необходимы длительные клинические наблюдения.