Лечение заболевания НТМ (нетуберкулезной микобактериальной инфекции)
Большинство НТМ устойчивы к обычно используемым антимикобактериальным препаратам. Учитывая, что клинический эффект лечения в основном неточен, а также затраты, необходимые для лечения, и вызываемые побочные эффекты, клиницисты должны принимать комплексное решение при принятии решения о необходимости лечения. Для пациентов с легкими симптомами, ограниченными поражениями при визуализации грудной клетки, незначительными изменениями после динамического наблюдения и результатами теста на чувствительность к лекарственным препаратам с обширной и высокой резистентностью трудно достичь желаемой эффективности только с помощью современных препаратов, или плохо переносимым пациентам с прогрессирующим заболеванием легких НТМ может не назначаться антимикобактериальная терапия.
1. Поскольку резистентность НТМ может варьироваться в зависимости от штамма, перед началом лечения важно провести тест на лекарственную чувствительность.
2. Несмотря на то, что трудно определить корреляцию между результатами теста на лекарственную чувствительность и клиническими результатами, план лечения заболевания НТМ должен быть составлен путем выбора комбинации из 5-6 препаратов на основе результатов теста на лекарственную чувствительность и истории болезни, с интенсивным периодом от 6 до 12 месяцев, периодом консолидации от 12 до 18 месяцев и продолжением лечения более 12 месяцев после отрицательных результатов культуры НТМ.
3. Тип препаратов и продолжительность лечения могут отличаться при различных заболеваниях НТМ.
4., Пациентам с подозрением на заболевание легких НТМ рекомендуется экспериментальное лечение.
5. Хирургическое лечение должно применяться с осторожностью у пациентов с заболеванием легких НТМ.
(II) Терапевтические препараты
1. Новые макролиды: Кларитромицин и азитромицин, относящиеся к новым макролидам, считаются наиболее важными новыми препаратами для лечения НТМ, особенно MAC (Mycobacterium avium complex), за последние 20 лет. Результаты исследований in vitro показали, что новые макролиды обладают сильным антибактериальным действием против НТМ, особенно MAC, Mycobacterium avium, Mycobacterium tortuis и Mycobacterium abscessus. МИК кларитромицина против MAC варьировались от 0,25 до 4 мг/л, 2 мг/л и 0,125 мг/л против Mycobacterium avium и Mycobacterium tortuis, соответственно, и от 0,5 до 1,0 мг/л и 0,5 мг/л против Mycobacterium kansasii и Mycobacterium toadicum, соответственно.Хотя в галерее концентрация кларитромицина была низкой (от 1 до 4 мг/л), в макрофагах и тканях его концентрация была выше.
2, препараты класса рифамицина: рифампицин является широко используемым препаратом в лечении НТМ заболеваний и обладает определенной эффективностью; рифабутин является наиболее представительным среди новых препаратов класса рифамицина и обладает определенным антибактериальным действием на MAC, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium avium, Mycobacterium tortuis и Mycobacterium abscessus в НТМ, В лечении пациентов с ВИЧ-ассоциированным туберкулезом, антиретровирусная терапия необходима одновременно с противотуберкулезным лечением, и рифабутин имеет большее превосходство над рифампином в это время.
3, этамбутол: Этамбутол является наиболее часто используемым базовым препаратом для лечения заболевания НТМ. Этамбутол может ингибировать синтез РНК микобактерий и разрушать клеточную стенку микобактерий, поэтому он обладает определенной антибактериальной активностью против МТБ и некоторых НТМ (таких как MAC, Mycobacterium Kansas, Mycobacterium scrofula и Mycobacterium sea). Между этамбутолом и другими антимикобактериальными препаратами нет перекрестной резистентности, а совместное применение со стрептомицином, рифампином и фторхинолонами оказывает синергический эффект.
Аминогликозиды: Стрептомицин обладает определенной антибактериальной активностью против НТМ и иногда используется для лечения заболевания НТМ; амикацин обладает сильной антибактериальной активностью против MAC, с MIC значением 2,4-6,2 мг/л. Большинство штаммов MAC чувствительны к значению сывороточной концентрации, которое может быть достигнуто амикацином, амикацин также обладает определенным антибактериальным действием на другие НТМ и является распространенным и эффективным препаратом для лечения заболевания НТМ. Антибактериальная активность амикацина сильнее, чем у микобактерий черепах.
5, фторхинолоны: новые фторхинолоны офлоксацин, ципрофлоксацин, левофлоксацин, гатифлоксацин и моксифлоксацин оказывают определенное антибактериальное действие на НТМ, из которых моксифлоксацин и гатифлоксацин обладают наиболее сильной антибактериальной активностью, моксифлоксацин и гатифлоксацин оказывают наиболее значительное действие на MAC, случайные микобактерии. Недавно разработанный фторхинолоновый препарат (DC-159a) показал хороший антибактериальный эффект в отношении большинства НТМ.
6. Цефокситин: Цефокситин оказывает сильное антибактериальное действие на быстрорастущие микобактерии, такие как Mycobacterium avium и Mycobacterium abscessus.0 471 Если значение МИК ≤ 16 мг/л используется в качестве точки отсечения для резистентности, 99% Mycobacterium abscessus чувствительны к цефокситину. Хорошая клиническая эффективность была достигнута при использовании цефокситин-содержащих схем для лечения высокорезистентных быстрорастущих НТМ легких.
7, другие препараты: тетрациклины, такие как доксициклин и миноциклин, обладают определенной антибактериальной активностью в отношении Mycobacterium avium, Mycobacterium tortuis, Mycobacterium abscessus и Mycobacterium marinum. Сульфаниламиды сульфаметоксазол и сложный сульфаметоксазол также обладают некоторым антибактериальным действием в отношении Mycobacterium avium, Mycobacterium tortuis, Mycobacterium abscessus и Mycobacterium marinum. Карбапенемы имипенем/цистатин обладают сильным антибактериальным действием в отношении быстрорастущих Mycobacterium avium, Mycobacterium tortuis и Mycobacterium abscessus. Новые антибиотики тигециклин и линезолид обладают сильным антибактериальным действием в отношении Mycobacterium abscessus и других.
Результаты тестирования на лекарственную чувствительность в общей сложности 2275 клинических изолятов 49 НТМ в Нидерландах показали, что кларитромицин и рифабутин обладают самой сильной антибактериальной активностью, к ним чувствительны 87% и 83% штаммов соответственно; в то время как к ципрофлоксацину, рифампицину, этамбутолу, стрептомицину, амикацину и изониазиду чувствительны 44%, 37%, 35%, 33%, 32% и 0,5% штаммов соответственно.
(C) Лечение медленно развивающегося заболевания НТМ
1. MAC: MAC возглавляет список патогенных бактерий болезни НТМ. Макролиды являются единственными противомикробными препаратами с определенной эффективностью в лечении заболевания MAC; поэтому основные препараты для лечения заболевания MAC должны включать кларитромицин или азитромицин.
Для пациентов с узелковыми поражениями легких или бронхоэктазами, а также для тех, кто не переносит ежедневную терапию, рекомендуется схема лечения три раза в неделю: кларитромицин 1000 мг (или азитромицин 500-600 мг), рифампицин 600 мг и этамбутол 25 мг/кг.
Для пациентов с MAC-заболеванием легких с фиброкавитацией или с тяжелыми узелковыми поражениями и бронхоэктазами рекомендуется ежедневная схема: кларитромицин 500-1000 мг (или 500 мг для тех, кто весит <50 кг) или азитромицин 250-300 мг, рифампицин 450-600 мг (450 мг для тех, кто весит <50 кг) и этамбутол 15 мг/кг. В начале лечения можно рассмотреть возможность приема амикацина или стрептомицина 3 раза в неделю в течение 2-3 месяцев. Рекомендуемая схема для пациентов с тяжелыми прогрессирующими поражениями или получавших лечение: кларитромицин 500-1000 мг/сут (500 мг для тех, кто весит <50 кг), или азитромицин 250-300 мг/сут, рифабутин 150-300 мг/сут (150 мг для тех, кто весит <50 кг), или рифампин 450-600 мг/сут (450 мг для тех, кто весит <50 кг 450 мг), этамбутол 15 мг. кг-1.д-1, и амикацин или стрептомицин, применяемые 3 раза в неделю в течение 2-3 месяцев в начале лечения. Для пациентов с макролидорезистентной формой MAC рекомендуется следующая схема лечения: амикацин или стрептомицин, изониазид, рифабутин или рифампин и этамбутол. Рекомендуемая схема лечения пациентов с диссеминированным МАС: кларитромицин 1000 мг/сут или азитромицин 250-300 мг/сут, рифабутин 300 мг/сут и этамбутол 15 мг.кг-1.д-1. Следует опасаться взаимодействия между макролидами и рифабутином, поскольку макролиды могут вызывать повышение концентрации рифабутина в плазме крови, а рифабутин может снижать концентрацию макролидов Если во время лечения у пациентов наблюдаются выраженная артралгия, увеит, нейтропения и печеночная недостаточность, то дозу рифабутина следует уменьшить или отменить. Следует также отметить, что рифабутин является слабым индуктором печеночных изоферментов цитохрома P450 и может взаимодействовать с анти-ВИЧ ингибиторами протеазы и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, поэтому при их совместном применении дозу препарата следует снизить. У пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) в сочетании с диссеминированным MAC заболеванием антимикобактериальная терапия должна продолжаться до 1 года после восстановления иммунной функции или даже пожизненно. Хирургическое лечение рекомендуется пациентам с очаговыми односторонними поражениями легких, неэффективными после медикаментозного лечения, резистентными к макролидам и с такими осложнениями, как кровохарканье, и препарат может быть отменен через 1 год после отрицательных результатов культуры микобактерий в мокроте после операции. В последнее время широкое внимание привлек аллергический легочный синдром, связанный с НТМ, особенно MAC. "Это заболевание является специфическим проявлением легочной болезни MAC, с подострым началом и основными симптомами - кашлем, одышкой и лихорадкой. Пациенты в основном молодые и некурящие. На рентгенограмме грудной клетки выявляются диффузные узелковые инфильтраты и изменения, напоминающие шлифованное стекло. Гистопатологическое исследование выявляет некротизирующие гранулемы и механизированную пневмонию. Ключом к остановке прогрессирования аллергического заболевания легких является избегание контакта с аллергенами. Пациентам с тяжелой формой заболевания или с дыхательной недостаточностью можно незамедлительно назначить кортикостероидную терапию. 3-6-месячный короткий курс лечения антимикробными препаратами эффективен, симптомы у пациента могут быстро исчезнуть, а прогноз благоприятный. 2, болезнь Mycobacterium kansasii: Заболевание Mycobacterium kansasii занимает второе место после MAC в США, а также более распространено в Европе, Азии и Африке. Результаты экспериментов in vitro показывают, что большинство Mycobacterium kansasii чувствительны к рифампину, умеренно чувствительны к изониазиду, этамбутолу и стрептомицину, макролиды и моксифлоксацин также обладают хорошей антибактериальной активностью. Рекомендуемая суточная схема лечения пневмонии, вызванной Mycobacterium kansasii, следующая: рифампин 10 мг/кг (максимум 600 мг), изониазид 5 мг/кг (максимум 300 мг), этамбутол 15 мг/кг в течение 12 месяцев до получения отрицательных результатов посева мокроты; для пациентов с устойчивой к рифампину Mycobacterium kansasii pneumonia рекомендуется схема из трех-четырех препаратов, основанная на результатах тестирования лекарственной чувствительности in vitro. Схема, состоящая из кларитромицина или азитромицина, моксифлоксацина, этамбутола, сульфаметоксазола или стрептомицина, рекомендуется до отрицательных результатов посева мокроты в течение 12-15 месяцев. План лечения диссеминированной болезни Mycobacterium kansasii такой же, как и при пневмонии Mycobacterium kansasii, а в случае СПИДа в сочетании с диссеминированной болезнью Mycobacterium kansasii план лечения такой же, как и при диссеминированной болезни MAC. В последние годы Mycobacterium haemophilum также стала важным штаммом, вызывающим поражения кожи. Mycobacterium haemophilus может вызывать диссеминированные поражения у пациентов с трансплантацией органов, пересадкой костного мозга, СПИДом и длительным применением кортикостероидов. Отсутствуют стандартные методы тестирования лекарственной чувствительности in vitro для Mycobacterium haemophilum. В литературе сообщалось, что амикацин, кларитромицин, ципрофлоксацин, рифампицин и рифабутин оказывают некоторое антибактериальное действие на Mycobacterium haemophilum in vitro, а эксперименты in vitro с доксициклином и сульфаниламидами дали неоднозначные результаты и устойчивость к этамбутолу. Рекомендуемая схема лечения: Кларитромицин, рифампицин или рифабутин и ципрофлоксацин в течение 12 месяцев. Хирургическое лечение рекомендуется пациентам с иммунокомпрометированной микобактериофагом лимфаденопатией. 4. Заболевание Mycobacterium ulcerans: В последние годы наблюдается значительный рост заболеваний НТМ, вызванных Mycobacterium ulcerans, которая является 3-м распространенным микобактериальным патогеном, инфицирующим иммунокомпетентных людей после MTB и Mycobacterium leprae. Mycobacterium ulcerans может вызывать некротические поражения кожи и мягких тканей, а также костей, гистологически называемые язвой Бурули, и болезнь Mycobacterium ulcerans стала важной проблемой общественного здравоохранения, угрожающей здоровью человека. Рекомендуемая схема лечения: 8 недель лечения кларитромицином и рифампином, которое может быть дополнено хирургическим дебридментом и пересадкой кожи для тех, у кого плохие результаты. 5, морской микобактериоз: морская микобактерия является основным штаммом кожного заболевания НТМ, и является важной причиной "гранулемы плавательного бассейна" или "гранулемы рыбного аквариума". Клинические проявления болезни Mycobacterium marinum - это в основном хроническое заболевание кожи, мягких тканей и костей, начинающееся с кожных папул, за которыми следуют поверхностные язвы и образование рубцов, в основном на конечностях, таких как локти, колени и тыльные стороны кистей и стоп. Тесты чувствительности к лекарствам in vitro показали, что Mycobacterium marinum чувствительна к рифампицину, рифабутину и этамбутолу, умеренно чувствительна к стрептомицину, устойчива к изокумарину и пиразинамиду, более чувствительна к кларитромицину и сульфаниламидам и умеренно чувствительна к доксициклину и миноциклину. Рекомендуемая схема лечения: рифампин или рифабутин, этамбутол и кларитромицин в течение 4-6 месяцев. При низкой эффективности лечения может быть проведена хирургическая дебридментация. 6. Болезнь Mycobacterium toaderium: Mycobacterium toaderium - 2-й по распространенности патоген, вызывающий НТМ-заболевания в Канаде и Великобритании в Европе. Mycobacterium toadum широко присутствует в воде, почве, водопроводных системах и душевых лейках и вызывает в основном легочные заболевания, но также может вызывать поражения спинного мозга, поражения мягких тканей кожи и остеоартроз в больницах. Рекомендуемый план лечения: лечение кларитромицином, рифампином и этамбутолом в течение 12 месяцев после отрицательных результатов культивирования мокроты; хирургическое лечение может быть рассмотрено для тех, у кого низкая эффективность лекарств и хорошая функция легких. 7, Болезнь Mycobacterium marmorei: В Северной Европе Mycobacterium marmorei является 2-м по распространенности возбудителем НТМ после MAC; в Европе клиническая значимость изолятов Mycobacterium marmorei составляет от 70% до 80%. Mycobacterium malmoides часто вызывает легочную и лимфаденопатию, а также может быть причиной диссеминированного и внелегочного Mycobacterium malmoides Результаты теста на лекарственную чувствительность Mycobacterium malmoides очень вариабельны и плохо коррелируют с клиническими исходами. Рекомендуемая схема лечения: лечение кларитромицином, рифампином, этамбутолом и изониазидом с добавлением хинолонов, если необходимо, в течение 12 месяцев после отрицательных результатов анализа культуры мокроты. 8. Заболевание микобактериями золотухи: Микобактерия золотухи может вызывать лимфаденопатию, диссеминированную микобактерию золотухи, легочное заболевание, заболевание кожи и мягких тканей у детей. Результаты теста на лекарственную чувствительность показывают, что Mycobacterium scrofula является одним из более устойчивых штаммов НТМ. Рекомендуемая схема лечения: лечение схемами, содержащими кларитромицин, ципрофлоксацин, рифампин или рифабутин и этамбутол в течение 18-24 месяцев. Может быть проведено хирургическое удаление местных поражений. (D) Лечение быстрорастущего заболевания НТМ 1, Заболевание Mycobacterium abscessus: В США Mycobacterium abscessus является 3-м наиболее распространенным возбудителем, вызывающим НТМ заболевания легких, на долю которого приходится 80% быстрорастущих НТМ заболеваний легких. Mycobacterium abscessus также является основным возбудителем, вызывающим заболевания кожи, мягких тканей и костей, и устойчива к противотуберкулезным препаратам. Тесты чувствительности к лекарствам in vitro показали, что Mycobacterium abscessus чувствительна к кларитромицину, амикацину и цефокситину и умеренно чувствительна к линезолиду, тигециклину, имипенему и клофазимину. Рекомендуемая схема лечения легочного заболевания Mycobacterium abscessus: 1 макролид в сочетании с 1 или более препаратами для внутривенного введения, такими как амикацин, цефокситин или имипрамин, в течение 6 месяцев. Для пациентов с ограниченным поражением легких, которые могут переносить операцию, для улучшения показателей излечения можно одновременно использовать хирургическое лечение. Рекомендуемая схема лечения при заболевании кожи, мягких тканей и костей Mycobacterium abscessus: кларитромицин 1000 мг/сут или азитромицин 250 мг/сут, амикацин 10-15 мг/сут, цефокситин 12 г/сут (в разделенных дозах) или имипрамин 500 мг (в разделенных дозах) в течение не менее 4 месяцев для тяжелых случаев и не менее 6 месяцев для пациентов с заболеваниями костей, а также для пациентов с обширными поражениями, абсцессом При обширных поражениях, образовании абсцесса и низкой эффективности лекарств может быть принято хирургическое удаление инородных тел или хирургическое вмешательство. 2, Болезнь Mycobacterium tortuosum: Mycobacterium tortuosum часто вызывает заболевания кожи, мягких тканей и костей, и может вызвать диссеминированную болезнь Mycobacterium tortuosum у пациентов с нарушенной иммунной функцией. Изоляты Mycobacterium tortuis чувствительны к тобрамицину, кларитромицину, линезолиду и имипрамину, умеренно чувствительны к амикацину, клофазимину, доксициклину и хинолонам и устойчивы к цефокситину. Рекомендуемая схема лечения заболеваний кожи, мягких тканей и костей Mycobacterium tortuis: не менее 2 чувствительных препаратов, таких как тобрамицин, кларитромицин и хинолоны, на основании результатов тестов на чувствительность к препаратам in vitro, в течение не менее 4 месяцев, и не менее 6 месяцев для пациентов с заболеваниями костей, с хирургическим дебридментом или удалением инородного тела при обширных поражениях, образовании абсцессов и плохой лекарственной терапии. Рекомендуемая схема лечения пневмонии, вызванной Mycobacterium tortuosum: кларитромицин плюс 1 чувствительный препарат в течение 12 месяцев после отрицательных результатов культивирования мокроты. 3, эпизодический микобактериоз: эпизодические микобактерии часто вызывают заболевания кожи, мягких тканей и костей, эпизодическая микобактериальная пневмопатия встречается реже, но чаще у пациентов с хроническим гастроэзофагеальным рефлюксом. Mycobacterium avium наиболее чувствительна к противотуберкулезным препаратам среди быстрорастущих микобактерий, она чувствительна к макролидам, хинолонам, рифампину или рифабутину, сульфаниламидам, миноциклину, доксициклину, цефокситину, имипрамину и амикацину. Рекомендуемая схема лечения заболеваний кожи, мягких тканей и костей, вызванных Mycobacterium avium: не менее 2 чувствительных препаратов, таких как хинолоны, рифампин или рифабутин и кларитромицин или амикацин в течение не менее 4 месяцев и не менее 6 месяцев при заболеваниях костей на основании результатов теста на чувствительность к препаратам in vitro, хирургическая дебридмент или удаление инородных тел при обширных поражениях, образовании абсцессов и низкой эффективности препаратов, иногда Рекомендуемая схема лечения пневмонии, вызванной Bifidobacterium: кларитромицин плюс 1 чувствительный препарат в течение 12 месяцев после отрицательных результатов анализа культуры мокроты.