У пациентов с AECOPD основным пусковым механизмом являются бактериальные или вирусные инфекции, неинфекционные факторы включают загрязнение воздуха, аллергию, седативные препараты, застойную сердечную недостаточность и легочную эмболию, а также небольшой процент пациентов без явных пусковых механизмов. Инфекции нижних височных путей являются наиболее распространенными, а бактерии — основными инфекционными агентами.
Недавнее исследование показало, что бактерии могут быть выделены из секрета нижних дыхательных путей у 69% пациентов с AECOPD, причем наиболее часто встречаются Haemophilus influenzae, затем Streptococcus pneumoniae и Catamorax, а Pseudomonas aeruginosa и другие грамотрицательные бактерии встречаются реже. Однако частота выделения P. aeruginosa и грамотрицательных бактерий была значительно выше у пациентов с тяжелой АЭКОПД, требующей механической вентиляции.
Кроме того, бронхоскопия показала, что бактериальная колонизация нижних дыхательных путей присутствует у 25% пациентов со стабильной ХОБЛ и до 50% пациентов с AECOPD. Дальнейшее изучение образцов слизистой бронхов показало, что очаги бактериальной инфекции находились в основном в просвете трахеи, на поверхности слизистой дыхательных путей и в слизистых тканях, вызывая в основном воспалительную реакцию дыхательных путей. Более того, чем больше бактериальная нагрузка в дыхательных путях, тем сильнее воспалительный ответ, вызванный в дыхательных путях. Таким образом, общая бактериальная нагрузка в дыхательных путях значительно и положительно коррелирует со степенью воспаления дыхательных путей и снижением функции легких.
В последние годы была предложена бактериальная «пороговая гипотеза» (см. рис. 2: кривая представляет собой концентрацию потенциально патогенных микроорганизмов в нижних дыхательных путях) для объяснения роли бактериальной инфекции при AECOPD. Эта гипотеза предполагает, что повышенная бактериальная нагрузка на дыхательные пути вызывает усиление воспаления дыхательных путей, что приводит к развитию AECOPD, и что бактериальная колонизация нижних свистящих путей, как известно, существует у пациентов с ХОБЛ, что означает, что в свистящих путях присутствуют низкие концентрации потенциально патогенных микроорганизмов.
В некоторых конкретных случаях потенциально патогенные микроорганизмы могут размножаться (показано на графике в виде восходящей фазы кривой) и вызывать воспалительную реакцию. После лечения антибиотиками (AB1, AB2, AB3) клинические симптомы исчезают, если концентрация потенциально патогенных микроорганизмов падает ниже клинического порога.
Антибиотики могут снизить концентрацию бактерий, но если их невозможно полностью удалить, то через некоторое время их концентрация снова возрастет, и обострение возникнет вновь. Чем сильнее эффект антибиотика, тем быстрее снижается концентрация потенциально патогенных микроорганизмов и тем больше времени проходит до следующего обострения.
Тяжесть ХОБЛ связана с типом и распространением возбудителя. У пациентов с тяжелой ХОБЛ, особенно требующих механической вентиляции, частота выделения Pseudomonas aeruginosa и грамотрицательных бактерий значительно выше.
Лечение: опираясь на первоначальный опыт антимикробной терапии
Комплексное определение показаний к применению антибиотиков
Исследования показали, что при AECOPD увеличивается бактериальная нагрузка в дыхательных путях, и медиаторы воспаления (такие как лейкотриены, интерлейкины и фактор некроза опухоли) в дыхательных путях также значительно увеличиваются. После лечения антибиотиками уровень медиаторов воспаления дыхательных путей и миелопероксидазы значительно снизился у тех, кто очистил бактерии, при сохранении прежнего уровня у тех, кто не очистил бактерии, что указывает на то, что антибиотики очистили бактерии и одновременно подавили воспаление дыхательных путей, т.е. антибиотики полезны для лечения AECOPD.
Показания к применению антибиотиков должны основываться на всесторонней оценке состояния и клинических симптомов пациентов с AECOPD. Как руководство Глобальной инициативы по хронической обструктивной болезни легких (GOLD), так и Европейское общество свистящих (ERS) предполагают, что следующие пациенты с AECOPD должны получать антибиотикотерапию.
(1) Пациенты с AECOPD, которые имеют 3 основных симптома: усиление одышки, увеличение количества мокроты и гнойная мокрота;
(2) Пациенты с AECOPD с двумя из трех основных симптомов, упомянутых выше, один из которых — выделение мокроты;
(3) Пациенты с AECOPD, находящиеся в критическом состоянии и нуждающиеся в неинвазивной или инвазивной механической вентиляции.
Минимизация бактериальной нагрузки
Первоначальная эмпирическая терапия важна из-за низкой частоты положительных результатов культивирования образцов мокроты и требуемого времени. Применение антибиотиков, рекомендованное GOLD и ERS в соответствии с соответствующей стратификацией возбудителя по степени тяжести ХОБЛ, местной распространенностью лекарственной устойчивости, а также наличием или отсутствием факторов риска инфекции P. aeruginosa, показано в таблице 2.
Важно отметить, что тяжесть AECOPD широко варьирует, и клиническая антиинфекционная терапия требует адекватной оценки факторов риска, влияющих на прогноз. Интенсивная антимикробная терапия (преимущественно в отношении грамотрицательных палочек) должна быть показана при наличии любых 2 из следующих показателей: более 3 обострений за короткий период времени, многократная антибиотикотерапия, неудача предыдущей антибиотикотерапии, механическая вентиляция легких в анамнезе, колонизация или инфекция грамотрицательными палочками нижних дыхательных путей, длительное применение системных гормонов, необходимость кислородотерапии, курение и тяжелые сопутствующие заболевания (иммуносупрессия, ВИЧ-инфекция, злокачественные новообразования и др.) злокачественная опухоль и т.д.).
Антимикробная терапия должна снизить бактериальную нагрузку до минимально возможного уровня, чтобы продлить интервал между обострениями AECOPD. Однако длительное применение антибиотиков широкого спектра действия и глюкокортикоидов чревато вторичными глубокими грибковыми инфекциями, поэтому следует уделять внимание курсу приема антибиотиков.
Выбор режима приема антибиотиков
В настоящее время продолжительность приема антибиотиков в рекомендациях GOLD рекомендуется 3-7 дней. Данный мета-анализ (включавший 21 клиническое исследование с общим количеством 10 698 пациентов) изучал сравнение различных длительностей приема антибиотиков у пациентов с легкими и средними обострениями хронического бронхита и AECOPD и не выявил существенных различий в клиническом излечении и бактериологических индексах излечения при краткосрочном применении антибиотиков ≤5 дней по сравнению со стандартными курсами 7-10 дней, однако первый вариант имел значительно более высокий профиль безопасности. Таким образом, короткий курс антибиотикотерапии рекомендуется для пациентов с легкой и умеренной AECOPD, в то время как продолжительность применения антибиотиков может быть уместно увеличена для тяжелобольных пациентов, использующих инвазивную механическую вентиляцию, или пациентов с множественной лекарственной устойчивостью к грамотрицательным бациллярным инфекциям, с предпосылкой предотвращения вторичных глубоких грибковых инфекций.
Оценка и идентификация: биологические показатели могут быть ориентиром
Исследование, проведенное в США с участием 360 больниц и включавшее 69 820 пациентов, госпитализированных с AECOPD, показало, что 85% пациентов принимали антибиотики, но не все пациенты получили пользу от антиинфекционной терапии, а пациенты с тяжелой формой заболевания или признаками бактериальной инфекции с AECOPD получили больше пользы. Поэтому клинически важно направлять применение антибиотиков при AECOPD с помощью четких биологических показателей.