В последние годы прогресс в комплексном лечении рака желудка значительно отставал от прогресса в лечении рака легких, кишечника и молочной железы, которые более распространены на Западе. При раке желудка ограниченной стадии исследования были сосредоточены на послеоперационной адъювантной радиотерапии, периоперационной радиотерапии и одновременной послеоперационной радиотерапии. При прогрессирующем раке желудка, который имеет плохой прогноз, в первой и второй линиях лечения рака желудка были утверждены целевые агенты отдельно или в комбинации с химиотерапией, а также новые режимы химиотерапии. Режимы химиотерапии на основе платины в сочетании с препаратами на основе флуороурацила используются в лечении рака желудка уже более 30 лет. Хотя в последние годы новое поколение препаратов на основе платины или пероральных препаратов на основе флуороурацила зарекомендовало себя как простые в применении и достаточно хорошо переносимые, значительного и существенного улучшения выживаемости пациентов с раком желудка не произошло. Практика молекулярно-направленной лекарственной терапии, которая, как было показано, явно улучшает исходы и прогноз при раке легких, кишечника и молочной железы, может быть сложной и при раке желудка. ToGA — первое крупное многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование III фазы трастузумаба у пациентов с HER2-положительным раком желудка и первое клиническое исследование, продемонстрировавшее, что химиотерапия в сочетании с таргетным препаратом улучшает выживаемость при прогрессирующем раке желудка. Трастузумаб стал новым вариантом лечения пациентов с HER2-положительным прогрессирующим раком желудка. Однако последние результаты более длительного наблюдения в исследовании ToGA показали, что разница в выживаемости между пациентами, получавшими и не получавшими таргетные препараты, снизилась с ранее заявленных 2,7 месяцев до 1,4 месяцев. Это говорит о том, что лишь небольшая часть пациентов получит пользу от комбинации с трастузумабом. Публикация результатов AVAGAST показала, что антиангиогенный препарат бевацизумаб (bevacizumab) не улучшает прогноз пациентов с прогрессирующим раком желудка. Апатиниб — это маленькая молекула антиангиогенного ингибитора тирозинкиназы, нацеленного на VEGFR, особенно VEGFR-2, с собственными правами интеллектуальной собственности Китая. Анализ результатов клинического исследования II фазы с участием 22 центров показал, что применение апатиниба в качестве химиотерапии второй линии с последующим контролем выживаемости без прогрессирования (PFS) и общей выживаемости (OS) дало значительные преимущества. Преимущество апатиниба в отношении выживаемости при лечении прогрессирующего рака желудка было дополнительно подтверждено промежуточным анализом текущего клинического исследования III фазы. Между тем, клиническое испытание III фазы (REGARD) вновь продемонстрировало потенциал VEGF, полностью человеческого моноклонального антитела, действующего на VEGFR-2, в качестве мишени для лечения рака желудка. В международном двойном слепом многоцентровом рандомизированном контролируемом клиническом исследовании с участием 119 центров приняли участие 355 пациентов с прогрессирующим раком желудка, получивших химиотерапию первой линии препаратами на основе платины или фторурацила. Результаты показали, что рамуцирумаб продлил выживаемость пациентов (5,2 месяца против 3,8 месяца, HR: 0,776, p=0,047). Кроме того, рамуцирумаб увеличил PFS с 1,3 месяца до 2,1 месяца в контрольной группе (p<0,0001) и повысил частоту контроля заболевания (DCR) с 23% до 49% (p<0,0001). Показатель контроля заболевания в 49%, продемонстрированный в данном исследовании, никогда не был достигнут в предыдущих клинических исследованиях лечения прогрессирующего рака желудка. Что касается токсичности, то, как и в предыдущих исследованиях, побочные эффекты таргетной терапии рамуцирумабом были гораздо менее серьезными, чем при химиотерапии. < p=""> Рамуцирумаб стал первым таргетным препаратом, эффективность которого была доказана в качестве единственного агента при лечении прогрессирующего рака желудка, и первым таргетным антиангиогенным препаратом, эффективность которого была доказана для повышения выживаемости и улучшения показателей PFS и RR. Однако объективный анализ результатов исследования показал, что рамуцирумаб привел к увеличению OS только на 1,4 месяца и PFS только на 0,8 месяца. У большинства пациентов наблюдалось быстрое прогрессирование заболевания даже после лечения рамуцирумабом. Поэтому поиск молекулярных маркеров, связанных с эффективностью рамуцирумаба, и дальнейшее нацеливание на превосходящие популяции особенно важны в антиангиогенной терапии рака желудка. В последние годы не было сделано значительного прорыва в области молекулярных маркеров, связанных с эффективностью противоопухолевой лекарственной терапии, направленной на ангиогенез. Исследования молекулярных маркеров, направленные на AVAGAST, показали, что уровни циркулирующего VEGF-A и его комплексного рецептора NRP-1 у пациентов с прогрессирующим раком желудка коррелируют с прогнозом при получении бевацизумаба в сочетании с химиотерапевтическими режимами. Пациенты с более высоким исходным уровнем VEGFR-A в плазме имели лучший прогноз, чем пациенты с более низким уровнем VEGFR-A; в то время как пациенты с более низким исходным уровнем NRP-1 в плазме имели лучший прогноз, чем пациенты с более высоким уровнем NRP-1. Однако эта разница была статистически значимой только в неазиатской популяции пациентов с раком желудка. Между тем, эффективность между однонуклеотидными полиморфизмами (SNPs) в ключевых генах VEGF и его рецепторного пути и антиангиогенной лекарственной терапией была проверена и подтверждена в больших масштабах. В исследовании молекулярных маркеров в клиническом испытании (AViTA) бевацизумаба при раке поджелудочной железы было обнаружено, что SNP для VEGFR1 (rs9582036) был сильно связан как с общим временем выживания (HR: 2,1, p=0,00014), так и с временем до прогрессирования заболевания (HR: 1,89, p=0,00081). Кроме того, было показано, что еще один SNP для VEGFR1 (rs7993418) связан со временем прогрессирования без болезни (HR: 1,81, p=0,033), но не со временем общей выживаемости у пациентов с раком почки (AVOREN), получавших лечение бевацизумабом. И какова связь между этими SNP и прогнозом пациентов с раком желудка, получающих анти-ангиогенез? Существуют ли другие молекулярные маркеры, связанные с эффективностью? Кроме того, могут ли изменения в клеточной функции, вызванные изменениями в кровоснабжении опухоли после антиангиогенного лечения, быть маркером эффективности антиангиогенного лечения? Мы с нетерпением ждем дальнейших исследований, чтобы изучить и подтвердить эти вопросы.