I. Предисловие
Рак желудка — одна из наиболее распространенных злокачественных опухолей пищеварительной системы, и большинство пациентов на момент постановки диагноза уже находятся на продвинутой стадии заболевания. Во всем мире рак желудка занимает второе место по числу ежегодных смертей от рака. Ежегодная смертность от рака желудка в Китае составляет 25,21% на 100 000 населения, что является самым высоким показателем среди всех злокачественных опухолей. Химиотерапия по-прежнему является основным методом лечения распространенного рака желудка, но ее эффективность неудовлетворительна, а местные рецидивы и отдаленные метастазы являются основными причинами, влияющими на 5-летнюю выживаемость после операции. Современный уровень химиотерапии достиг узкого места, оптимальная частота ответов составляет менее 50%, а медиана общей выживаемости редко превышает 12 месяцев, что делает биологическую терапию необходимым вариантом для достижения прорыва. Молекулярно-направленная терапия — это новые методы лечения, появившиеся в последние годы при лечении гематологических и солидных опухолей. По мере изучения молекулярно-биологических механизмов, участвующих в развитии, прогрессировании и метастазировании рака желудка, этот терапевтический подход постепенно применяется в клинической практике лечения рака желудка. В настоящее время такие стратегии лечения в основном включают ингибиторы EGFR, ингибиторы VEGFR, ингибиторы m-TOR и т.д. Разнообразные специфические молекулярно-биологические таргетные терапии достигли большого прогресса в комплексном лечении рака желудка. Ма Нин, отделение медицинской онкологии, Народная больница провинции Хэнань
Таблица 1: Типы целевых препаратов в лечении распространенных видов рака желудка
TKIs
Mabs
Ингибиторы EGFR
Гефитиниб, эрлотиниб, лапатиниб
Цетуксимаб, панитумумаб
Ингибиторы HER-2
лапатиниб
Трастузумаб
Ингибиторы VEGFR
Сунитиниб, сорафениб
бевацизумаб
ингибиторы m-TOR
RAD001
Таргетная терапия рецепторов эпидермального фактора роста
Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) — это многофункциональный гликопротеиновый трансмембранный рецептор, член семейства тирозинкиназных рецепторов факторов роста, который связывается со специфическими лигандами, такими как эпидермальный фактор роста (EGF), трансформирующий фактор роста альфа (TGFα), двунаправленный регуляторный белок (AR) и бета-целлюлоза (BTC) для активации рецептора через автофосфорилирование соответствующей тирозинкиназы. Это запускает множество внутриклеточных сигнальных путей, таких как MAPK, PI3K и c-Src, способствующих делению опухолевых клеток, миграции и неоваскуляризации опухоли. EGFR в той или иной степени экспрессируется в большом количестве опухолей, таких как опухоли желудка, толстой кишки, головы и шеи, поджелудочной железы, легких, молочной железы, почек и глиобластома. Поэтому выбор конкретных участков в качестве мишеней для подавления опухолевой пролиферации, инфильтрации и отдаленного метастазирования путем вмешательства в сигнализацию EGFR дает новую идею для молекулярной таргетной терапии рака желудка.
1. анти-EGFR моноклональные антитела
Цетуксимаб является первым одобренным моноклональным химерным антителом IgG1, которое специфически нацелено на рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), с высокой аффинностью и специфичностью для EGFR. Он также снижает выработку матриксных металлопротеиназ и сосудистого эндотелиального фактора роста. Было показано, что он обладает превосходной противоопухолевой активностью при EGFR-положительных злокачественных опухолях, как в качестве монотерапии, так и в комбинации с радиотерапией и химиотерапией, и значительно повышает эффективность радиотерапии и химиотерапии.
1. ингибиторы тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR-TKI)
Гефитиниб (гефитиниб иресса), эрлотиниб (тарцева) и лапатиниб (лапатиниб) — первые препараты, одобренные FDA. Doi и др. лечили 75 пациентов с прогрессирующим раком желудка гефитинибом в дозе 250 мг или 500 мг ежедневно и сообщили о стабильной болезни (SD) у 12 пациентов и частичной ремиссии (PR) у 1 пациента через 28 дней. Среднее время до прогрессирования опухоли (mTTP) составило 1,2 месяца, Клиническое исследование II фазы с использованием гефитиниба 250 мг ежедневно при раке поджелудочной железы и пищевода показало медиану ремиссии 4,6 месяца и общую клиническую эффективность 30%. Экспрессия пролиферативного ядерного антигена Ki-67 была значительно подавлена. Исследование Southwest Oncology Group (SWOG) 0127 с использованием эрлотиниба показало, что частота ответа составила 9% при аденокарциноме желудка или пищевода, но хорошая частота ответа была при аденокарциноме пищевода.
2. анти-HER-2 моноклональное антитело
Трастузумаб (герцептин) и пертузумаб (Омнитарг) являются показательными препаратами. EGFR образует гетеродимер с HER-2, членом семейства erbB, и фосфорилирование киназой HER-2 инициирует передачу сигнала, усиливая злокачественную трансформацию клеток и способствуя прогрессии опухоли. Трастузумаб, первый гуманизированный мАб, полученный из рекомбинантной ДНК, одобренный Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в 1998 году, влияет на сигналы роста, специфически связываясь с рецептором HER2, а также снижает активность VEGF и других сосудистых факторов роста. Он был представлен на китайском рынке в 2002 году под торговым названием «Герцептин». Патуксимаб — это рекомбинантное гуманизированное моноклональное анти-HER-2 антитело второго поколения, которое связывается с внеклеточным доменом II рецептора HER-2 и предотвращает димеризацию с другими рецепторами HER-2. Результаты показали, что HER-2/neu была сверхэкспрессирована в 16 (12,2%) образцах рака желудка и 24 (24%) образцах рака поджелудочной железы с помощью хромогенной гибридизации in situ (CISH). Лечение трастузумабом продлевает OS у HER-2-положительных больных раком молочной железы, однако экспрессия HER-2 составляет всего 20-30% при раке молочной железы и 6-35% при раке желудка, что делает применение трастузумаба при раке желудка основным докладом на ежегодной конференции ASCO в этом году.
FISH-/IHC3+
15
17.7
17.5
0.83 (0.20-3.38)
Наконец, что касается целевой терапии при раке желудка, может ли трастузумаб стать стандартной целевой терапией для пациентов с HER-2-положительной аденокарциномой желудка? Был сделан вывод, что трастузумаб был первым биомаркером, показавшим преимущество в OS при лечении пациентов с аденокарциномой желудка, и что трастузумаб в сочетании с химиотерапией на основе DDP + фторурацил безопасен и эффективен и должен стать новым стандартом лечения пациентов с HER-2-положительной аденокарциномой желудка. Клиническое значение исследования ToGA заключается в том, что, несмотря на разницу в средней выживаемости всего в 2,8 месяца, продолжение лечения имеет большое прогностическое значение для пациентов с аденокарциномой желудка с очень плохим прогнозом. Клиническое значение
Успех трастузумаба привел к исследованию применения лапатиниба. Трастузумаб ингибирует только внеклеточную область HER-2 и является моноклональным антителом IgG, а лапатиниб, производимый компанией GlaxoSmithKline, является ингибитором внутриклеточных киназ, двойной мишенью для EGFR (HER-1) и HER-2, ингибируя внутриклеточную киназную область HER-2 и киназную область HER-1 (EGFR), и поэтому должен быть более эффективным, чем трастузумаб, в лечении рака молочной железы. LOGIC, клиническое исследование III фазы CAPE+OXA±lapatinib у HER2-положительных пациентов с раком желудка, продолжается в 2009 году, и результаты многообещающие.
I. Анти-VEGFR моноклональные антитела
Опухолевый рост явно зависит от сосудов: опухоли получают питательные вещества от хозяина через неоваскуляризацию и доставляют опухолевые клетки в организм хозяина через сосудистую сеть, что повышает способность опухолевых очагов к отдаленному метастазированию. Поэтому антиангиогенез также является актуальной темой исследований в молекулярной таргетной терапии рака желудка. Одним из главных преимуществ этих препаратов является то, что они не вызывают резистентности опухоли и очень полезны при комбинированной химиотерапии. В настоящее время ряд ингибиторов ангиогенеза проходит клинические испытания. Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) является самым мощным проангиогенным цитокином из всех известных. Ряд исследований показал, что экспрессия VEGF значительно повышена в тканях прогрессирующего рака желудка и тесно связана с инфильтрацией и метастазированием опухоли и прогнозом.