ПЕГ-ИФНα обладает иммуномодулирующим и вирусоподавляющим действием и вызывает устойчивый ответ после фиксированного курса лечения, что приводит к высокой частоте сероконверсии HBeAg и снижению количественного уровня HBsAg. ПЕГ-ИФНα подходит как для HBeAg-положительных, так и для HBeAg-отрицательных пациентов, а его эффект очищения от HBsAg не различается между генотипами. Ожидается, что в будущем индивидуализированное лечение ПЭГ-ИФНα с помощью мониторинга количественного уровня HBsAg во время лечения позволит бесконечно приблизить большее количество пациентов с хроническим гепатитом В к клиническому излечению от гепатита В. Архимед однажды сказал миру: «Дайте мне точку опоры, и я смогу расшатать землю». В свое время бремя хронического гепатита В также было настолько непосильным для стран всего мира, особенно в Азиатско-Тихоокеанском регионе, например, в Китае. 1966-1971 годах профессор Роберт М. Фридман открыл противовирусный механизм ИФН, а в 1976 году Гринберг и др. впервые сообщили об использовании человеческого лейкоцитарного ИФН для лечения хронического активного гепатита В. С тех пор ИФН находится на стадии хронического вирусного заболевания. С тех пор ИФН вышел на арену лечения хронических вирусных гепатитов. Сегодня, когда теоретические знания о применении ПЕГ-ИФН при хроническом гепатите В продолжают совершенствоваться, а доказательные данные накапливаться, все больше пациентов демонстрируют практически излечимый ответ с исчезновением HBsAg. Надеемся, что благодаря дальнейшему совершенствованию протокола лечения ПЕГ-ИФН, в будущем мы сможем сказать пациентам с медленным гепатитом В: дайте нам шанс использовать ПЕГ-ИФН, и мы вернем вам надежду на излечение. Конверсия ДНК HBV, сероконверсия HBeAg и клиренс HBsAg — от подавления вируса к иммунному контролю В то время как понимание лечения гепатита все еще ограничивалось регрессией пожелтения и снижением ферментов, открытие подавления вирусной репликации и задержки прогрессирования цирроза и рака печени, несомненно, оказало огромное влияние на восприятие людей, и устойчивое и значительное подавление уровня ДНК HBV становится рекомендуемой терапевтической целью (конечной точкой) в различных руководствах или консенсусе экспертов. С появлением более мощных аналогов нуклеозидов (кислот) регрессия ДНК HBV перестала быть роскошью для многих пациентов; это означает значительное подавление вируса. Хотя данные долгосрочных исследований этих препаратов на больших выборках требуют дальнейшего уточнения, прошлые исследования с ламивудином позволяют предположить, что устойчивое подавление вирусной репликации может замедлить прогрессирование заболевания до рака печени. К сожалению, использование аналогов нуклеозидов (кислот) для поддержания уровня ДНК HBV ниже детектируемого уровня не решает всех проблем. Противовирусный механизм нуклеозидных аналогов заключается в том, что они действуют непосредственно на полимеразу HBV, ингибируя только репликацию вируса — это одна из причин, почему нуклеозидные аналоги склонны к рецидивам после прекращения приема и поэтому требуют длительного применения, что делает устойчивость и безопасность нуклеозидных аналогов особенно проблематичными. Особый промежуточный продукт репликации, ковалентно замкнутая циркулярная ДНК (cccDNA), которая существует во время репликации HBV, обеспечивает стабильный шаблон для вирусной репликации, и данные показывают, что только для нуклеозидных (кислотных) аналогов требуется приблизительно 14,5 лет, чтобы исчерпать шаблон вирусной репликации без развития лекарственной устойчивости. Очевидно, что практически невозможно уничтожить вирус путем ингибирования репликации только с помощью нуклеозидных аналогов. Более того, документально подтверждено, что у пациентов с постоянным отрицательным или низким уровнем ДНК у некоторых из них продолжают прогрессировать внутрипеченочные поражения. Это объясняется тем, что именно иммунный ответ хозяина играет центральную роль в борьбе с инфекцией HBV, и взаимодействие между иммунной системой организма и вирусом определяет прогноз инфекции HBV. Повреждение печени происходит в основном в результате того, что иммунная система организма не справляется с попытками очистить ее от вируса. Прогрессирование хронического гепатита В и полное очищение организма от вируса гепатита В в конечном итоге зависят от иммунного ответа организма, что говорит о том, что чисто отрицательной конверсии ДНК HBV в качестве конечной точки лечения явно недостаточно и что нам нужны другие показатели, которые действительно отражают контроль иммунной системы организма над вирусом. Иммунный ответ — это ответ на антиген, и уровень антигенов, связанных с HBV, может отражать иммунный статус организма. Например, HBeAg постоянно считается иммуногеном и тесно связан с тяжестью заболевания, например, заболеваемость ГЦК значительно выше у пациентов, положительных как на HBsAg, так и на HBeAg, чем у тех, кто положителен только на HBsAg. Исследования показали, что сероконверсия HBeAg либо спонтанно, либо после противовирусной терапии снижает риск печеночной недостаточности и улучшает выживаемость. Достижение сероконверсии HBeAg является маркером иммунного контроля хронического гепатита В. 90-95% пациентов достигают длительной ремиссии, при этом значительно снижается вероятность развития цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы, а у некоторых пациентов есть возможность достичь клиренса HBsAg (рис. 1). Поэтому клиренс HBeAg и сероконверсия хорошо известны как еще одна конечная точка лечения для HBeAg-положительных пациентов, и поэтому являются важным показателем эффективности противовирусной терапии. Для HBeAg-отрицательных пациентов EASL также включила клиренс HBsAg в качестве «идеальной конечной точки» для лечения хронического гепатита В независимо от статуса HBeAg, вслед за AASLD (2007), которая предложила клиренс HBsAg в качестве конечной точки лечения (Таблица 1). Это связано с тем, что долгосрочные исследования показали, что пациенты, достигшие клиренса HBsAg, имеют гораздо более высокий уровень выживаемости, чем те, кто этого не сделал (рис. 2). Данные 10-летнего наблюдения за 11 893 пациентами в Тайване показали, что сероконверсия HBeAg снижает заболеваемость ГЦК в 10 раз; сероконверсия HBsAg снижает заболеваемость ГЦК до 60 раз. Кроме того, количественное тестирование HBsAg было усовершенствовано в последние годы, и многие исследователи провели количественную оценку уровня HBsAg на различных стадиях заболевания и лечения и обнаружили, что уровень и динамика HBsAg хорошо коррелируют с уровнем и величиной изменений в кцДНК, отражая уровни внутрипеченочной кцДНК и внутрипеченочной ДНК HBV, и являются более чувствительными, специфичными и реалистичными, чем ДНК HBV. Это более чувствительный, специфичный и реалистичный барометр прогрессирования гепатита В, чем ДНК ВГВ. Если пациентов эффективно лечить до развития у них рака печени или декомпенсированного цирроза, то у тех, кто очистился от HBsAg, будет хороший долгосрочный прогноз, поэтому очищение от HBsAg и сероконверсия считаются наиболее близкими показателями клинического излечения. Если конечные точки противовирусной терапии хронического гепатита В сравнить с медалями на Олимпийских играх, то регрессия ДНК HBV считается лишь бронзовой медалью, а золотая и серебряная медали приписываются клиренсу HBsAg и клиренсу и сероконверсии HBeAg соответственно. Для достижения клинического излечения клиренс HBsAg достигается не в одночасье, а по лестнице ступеней, подобно восхождению на Эверест: сначала снижение уровня ДНК HBV и снижение уровня антигенов HBeAg и HBsAg; затем достижение сероконверсии HBeAg и конверсии ДНК HBV; затем клиренс HBsAg посредством иммунного контроля для достижения клинического излечения; и, наконец, снижение заболеваемости раком печени и раком печени. Заболеваемость раком печени и циррозом печени снижается, а выживаемость продлевается. В этой связи достижение сероконверсии HBeAg является важным маркером для появления иммунного контроля и предпосылкой для клиренса HBsAg. Лечение ПЭГ-ИФН значительно улучшает сероконверсию HBeAg и клиренс HBsAg Клиренс вируса зависит от иммунного ответа организма на HBV, и в этом отношении ИФН имеет беспрецедентное преимущество перед нуклеозидными (кислотными) аналогами. Множественные механизмы действия позволяют ИФН вызывать устойчивый ответ после фиксированной продолжительности лечения, с высоким уровнем сероконверсии HBeAg и потенциальной возможностью клиренса HBsAg. Несколько последующих исследований, длившихся 10 и более лет, показали, что лечение хронического гепатита ИФН значительно снижает заболеваемость циррозом и гепатоцеллюлярной карциномой по сравнению с контрольной группой, не получавшей лечения. Например, мета-анализ показал, что ИФН снижает заболеваемость раком печени на 34% по сравнению с плацебо. Появление ПЭГ-ИФНα является большим прорывом в противовирусной терапии ИФН, что значительно упрощает применение ИФН, повышает комплаентность и переносимость пациентами, а также приводит к значительному повышению эффективности ИФН. Клинические исследования показали, что уровень сероконверсии HBeAg достигает 42% после 48 недель лечения ПЕГ-ИФНα-2a (Пироксин, PEGASYS) и 1 года отмены препарата (Рисунок 3). Марселлин и др. лечили HBeAg-отрицательных пациентов пироксином ± ламивудином (LVD), а 5-летнее последующее исследование показало, что вирусологические и биохимические ответы сохранялись в конце курса лечения пироксином с комбинацией LVD или без нее и, что более важно, клиренс HBsAg увеличивался каждый год после окончания лечения, с 4,8% через 1 год после окончания лечения до 12,2% через 5 лет (рис. 3). Уровень клиренса HBsAg увеличился с 4,8% через 1 год после окончания лечения до 12,2% через 5 лет (рис. 4). Все пациенты, достигшие клиренса HBsAg на пятом году лечения, имели ДНК HBV <400 копий/мл, и эти пациенты достигли годового уровня клиренса HBsAg 12,8%, что намного выше естественного уровня клиренса HBsAg. Более того, клиренс HBsAg был одинаковым для разных генотипов, что, безусловно, является преимуществом для пациентов, ранее считавшихся рефрактерными к лечению. Дополнительным преимуществом ПЕГ-ИФНα является то, что резистентность не возникает, независимо от предыдущего лечения пациента. В одном из исследований сообщалось, что PEGASYS позволил достичь такого же последующего ответа и клиренса HBsAg, как и при первичном лечении, у пациентов, не прошедших предыдущее лечение аналогами нуклеозидов (кислот) (ламивудин, эмтрицитабин и адефовир). Приведенные выше данные убедительно свидетельствуют о том, что терапия на основе ИФН помогает хозяину контролировать и очищать хроническую инфекцию гепатита В. Усиление иммунного ответа хозяина с помощью PEG-IFNα вызывает серологическую конверсию HBeAg и HBsAg, что позволяет контролировать медленный гепатит В и продвигаться к излечению. Количественное определение HBsAg для индивидуального подхода к лечению ПЭГ-ИФН На этом заседании APASL профессор Марселин и профессор Ляо Цзяцзе также сообщили о прогностической ценности количественного определения уровня HBsAg во время лечения ПЭГАСИС для ответа после лечения у HBeAg-положительных и HBeAg-отрицательных пациентов с хроническим гепатитом В, соответственно. При HBeAg-положительном хроническом гепатите В уровень HBsAg был <1500 МЕ/мл у 35% пациентов на 24 неделе лечения PEGASYS, при этом 50% этих пациентов достигли сероконверсии HBeAg в конечной точке исследования и 18% этих пациентов достигли клиренса HBsAg. Для HBeAg-отрицательных пациентов было также установлено, что среди тех, кто достиг клиренса HBsAg, степень снижения уровня HBsAg во время лечения была значительно выше, чем у неответчиков. Эти результаты свидетельствуют о том, что количественные уровни HBsAg могут быть измерены во время лечения для прогнозирования эффекта ответа в конце лечения и, таким образом, помогают клиницистам принимать решения по оптимизации схем лечения PEGASYS. Например, одно исследование показало, что у пациентов со стойким снижением количественных показателей HBeAg и HBsAg продолжение продления терапии значительно улучшило клиренс HBeAg, при этом клиренс HBeAg составил 53%, а кумулятивный клиренс HBsAg - 27% на 96 неделе лечения препаратом PEGASYS. ПЕГ-ИФНα обладает как иммуномодулирующим, так и вирусоподавляющим действием, и после определенного курса лечения может вызвать устойчивый ответ, высокий уровень сероконверсии HBeAg и снижение количественного уровня HBsAg. PEG-IFNα подходит как для HBeAg-положительных, так и для HBeAg-отрицательных пациентов, а его эффект очищения от HBsAg не отличается в зависимости от генотипа. В будущем ожидается, что ПЭГ-ИФНα будет индивидуализироваться путем мониторинга количественного уровня HBsAg во время лечения, что позволит бесконечно приблизить большее количество пациентов с хроническим гепатитом В к клиническому излечению.