Обеспокоенность по поводу долгосрочной безопасности пероральной лекарственной терапии против ВГВ Мао Иминь, отделение гастроэнтерологии, Шанхайский институт пищеварительных заболеваний, больница Ренджи, Медицинская школа Шанхайского университета Цзяотун Мао Иминь, отделение гастроэнтерологии, Шанхайская больница Ренджи Большой массив доказательных медицинских данных показал, что пероральные аналоги нуклеозидов (кислот) эффективны в подавлении вирусной репликации у пациентов с хроническим вирусным гепатитом В (ХВГВ), но улучшение альтернативных конечных точек, таких как гистология, вирусология, серология и биохимия. Влияние на долгосрочные клинические исходы заболевания еще предстоит продемонстрировать1 , поэтому подходящий курс лечения ХГВ имеющимися аналогами нуклеозидов (кислот) точно не известен. Длительная терапия может быть текущей общей стратегией для достижения долгосрочного клинического эффекта в плане задержки и остановки прогрессирования заболевания печени, снижения частоты цирроза/ГЦК, улучшения качества жизни и продления выживания.2 Однако возникающие вопросы безопасности, резистентности, риска/эффектов и фармакоэкономики длительной терапии являются серьезными проблемами, которые должны и обязаны быть рассмотрены. В данной статье рассматриваются возможные проблемы безопасности. I. Митохондриальная токсичность Митохондриальная токсичность является распространенной проблемой безопасности перорально применяемых аналогов нуклеозидов (кислот). Митохондрии являются местом производства энергии, и их основная функция заключается в окислении жирных кислот и пирувата до аденозинтрифосфата (АТФ), что, при нарушении их работы, приводит к нарушению производства энергии и, как следствие, к повреждению клеток. Митохондриальная токсичность аналогов нуклеозидов (кислот) связана с их фармакологическим механизмом, который ингибирует активность полимеразы HBVDNA и одновременно в разной степени ингибирует гамма-полимеразу митохондриальной ДНК человека (мтДНК), тем самым истощая внутриклеточную мтДНК.3,4 Классическим примером является ныне недействующий препарат фиалуридин (FIAU), который вызывает молочнокислый ацидоз при применении в течение более 8-10 недель. Было показано, что FIAU необратимо связывается с мтДНК человека, что приводит к митохондриальной недостаточности.3 Митохондриальная токсичность в той или иной степени была обнаружена в семи исследованиях in vitro и in vivo антиретровирусных препаратов, одобренных для лечения ВИЧ-инфекции. Пять нуклеозидных аналогов, одобренных для лечения ХГБ, ингибировали митохондриальную ДНК-полимеразу гамма в меньшей степени, чем антиретровирусные препараты в исследованиях in vitro, и, в частности, энтекавир показал незначительную митохондриальную токсичность в исследованиях in vitro5. Митохондриальная токсичность может привести к системным поражениям с клиническими проявлениями, которые могут включать миопатию, нейропатию, жировую дистрофию печени, панкреатит, макроцитоз и мегалобласты. Панкреатит, макроцитоз, гиперлактатемия, молочнокислый ацидоз и нефротоксичность. Поэтому все продаваемые в настоящее время аналоги нуклеозидов имеют предупреждения «черного ящика» в инструкциях и на этикетках препаратов, чтобы предупредить людей о потенциальной митохондриальной токсичности этих препаратов. Помимо прямого токсического воздействия препарата, на клинические проявления и степень митохондриальной токсичности могут влиять и другие факторы, такие как возраст, пол, генетический фон, сопутствующие заболевания, состояние питания и индивидуальные различия. В настоящее время в клинических испытаниях нуклеозидных аналогов для лечения хронического гепатита В было зарегистрировано мало побочных реакций, связанных с митохондриальной токсичностью. Однако в отчетах о постмаркетинговом наблюдении за препаратами в расширенных популяциях некоторые побочные реакции, связанные с митохондриальной токсичностью, хотя и встречались редко, были серьезными, такими как миопатия, нейропатия, панкреатит и обратимое повреждение почек, которым следует уделять адекватное клиническое внимание и тщательно контролировать. Комбинированная терапия может быть одной из стратегий лечения хронического гепатита В. Однако неизвестно, вызывают ли различные комбинации препаратов синергическую митохондриальную токсичность, и фундаментальные и клинические исследования должны уделять этому аспекту повышенное внимание. В исследованиях на животных и людях было установлено, что адефовир и тенофовир вызывают дозозависимую нефротоксичность, механизмы которой до конца не изучены, но могут включать изменения в почечных тубулярных транспортных белках, апоптоз и митохондриальную токсичность. Нефротоксичность представляет собой в основном тубулярное повреждение и обычно обратима после прекращения лечения. Клиническим проявлением большинства нефротоксичности является незначительное повышение креатинина крови и снижение фосфора крови после 4-12 месяцев приема препарата. У пациентов с дисфункцией проксимальных канальцев может развиться почечный тубулярный ацидоз, характеризующийся метаболическим ацидозом, гипофосфорной и гликозурией. Другие редкие виды нефротоксичности — нефрогенная уремия и острая почечная недостаточность, которые чаще возникают у пациентов с уже существующей почечной недостаточностью или принимающих другие нефротоксичные препараты3. Впервые нефротоксичность адефовира была выявлена. Высокие дозы адефовира 60-120 мг в день для лечения ВИЧ-инфекции были связаны с различной степенью нефротоксичности у 22%-50% пациентов; легкая нефротоксичность наблюдалась примерно у трети пациентов, получавших лечение ХБП более 6 месяцев в дозе 30 мг в день.6 Поэтому в настоящее время утвержденная доза для лечения ХБП составляет 10 мг в день. Тенофовир схож по молекулярной структуре с адефовиром, но по сравнению с адефовиром нефротоксичность проявляется чаще. У адефовира частота нефротоксичности ниже по сравнению с адефовиром. В рандомизированных контролируемых клинических исследованиях при ХГБ нефротоксичность тенофовира даже почти не наблюдалась. Однако случаи значительной нефротоксичности были обнаружены в исследованиях длительного лечения ВИЧ-инфицированных пациентов.7 Частота нефротоксичности, особенно субклинической почечной недостаточности, не была адекватно оценена при длительном лечении тенофовиром. Для минимизации риска нефротоксичности рекомендуется, чтобы HBV-инфицированные пациенты с почечной недостаточностью, во-первых, были подвергнуты коррекции дозы или интервала дозирования (см. табл. 1); во-вторых, необходимо регулярно контролировать уровень креатинина сыворотки, фосфора крови и образцы мочи (каждые 2-3 месяца при легкой степени нарушения, или каждый месяц при умеренной или тяжелой степени нарушения), и, в частности, HBV-инфицированные пациенты с почечной недостаточностью, подвергшиеся коррекции дозы, должны находиться под тщательным наблюдением. инфицированные пациенты, прошедшие коррекцию дозы. В-третьих, по возможности избегайте других нефротоксичных препаратов и поддерживайте соответствующую гидратацию. Наконец, у пациентов, длительно принимающих адефовир или тенофовир, следует регулярно контролировать уровень креатинина и фосфатов в сыворотке крови. Дозу или интервалы между приемами необходимо корректировать, если уровень креатинина превышает исходные значения более чем на 0,5 мг/дл или если уровень фосфора в крови падает ниже 2,0 мг/дл.3 Таблица 1: Рекомендуемые дозы или интервалы между приемами для пациентов с почечной недостаточностью ВГВ-инфекции Ламивудин Адефовир Энтекавир Тепивудин Тенофовир Доза (мг/день) GFR > 50 мл/мин 100 мг/день† 10 мг. /0,5 мг/день*† 600 мг/день 300 мг/день 30-49 мл/мин 50 мг/день 10 мг/день 0,25 мг/день или 0,50 мг/два дня 600 мг/два дня q 48 часов 10-29 мл/мин 15-25 мг/день 10 мг/два дня 0,15 мг/день или 0,50 мг/три дня 600 мг/три дня q 72-96 часов Диализ 10 мг/день 10 мг/неделя 0,05 мг/день или 0,50 мг/неделя 600 мг/неделя Еженедельно III. Беременность и репродуктивная токсичность Клинические исследования по снижению вертикальной передачи у беременных женщин с хронической HBV-инфекцией очень ограничены. Ретроспективные исследования показали, что лечение ламивудином снижает риск вертикальной передачи у беременных женщин на поздних сроках беременности.8 Другое рандомизированное контролируемое исследование показало, что вероятность передачи HBV через год составила 18% и 39% у 56 леченных ламивудином против 52 нелеченных матерей с высокой нагрузкой ДНК HBV.3 Однако трудно исключить влияние HBIg и вакцинации на результаты исследования в обоих исследованиях. Таким образом, из-за потенциального неопределенного риска для плода, связанного с неопределенной пользой, которую могут принести эти препараты, и учитывая общую клиническую пользу стандартной послеродовой иммунопрофилактики, противовирусные препараты в настоящее время не рекомендуются беременным женщинам на поздних сроках беременности. Все утвержденные анти-ВГС препараты обладают потенциальной репродуктивной токсичностью, причем телбивудин и тенофовир относятся к категории В (тератогенность или эмбриотоксичность в исследованиях на животных не известна, но данные о человеке отсутствуют), а остальные три препарата — к категории С (тератогенность или эмбриотоксичность в исследованиях на животных, данные о человеке отсутствуют). В связи с этим в инструкциях и на этикетках препаратов имеются строгие предупреждения, предупреждающие о потенциальном неблагоприятном риске для плода при использовании этих препаратов до и во время беременности. Данные по США показывают, что в популяции беременных ВИЧ-инфицированных частота врожденных пороков развития у младенцев беременных женщин, принимавших ламивудин и тенофовир в первом триместре, составила 3,1% (85/2784) и 2,2% (11/491) соответственно, что аналогично частоте в общей популяции США.9 Однако данные по беременным женщинам с хронической инфекцией ВГВ отсутствуют. Аналогично, нет достаточных данных о риске врожденных дефектов у плода в результате применения энтекавира, адефовира и телбивудина. Поэтому рекомендуется избегать применения препаратов этого класса в первом триместре беременности, а если их применение необходимо, то по возможности использовать препараты класса В.3 Несмотря на отсутствие доказательств, большинство экспертов рекомендуют матерям, продолжающим применять пероральные нуклеозидные аналоги, по возможности избегать грудного вскармливания в течение первого года. IV. Безопасность утвержденных препаратов (i) Ламивудин Ламивудин был первым утвержденным и на сегодняшний день наиболее широко используемым пероральным нуклеозидным аналогом для лечения ХГВ. Ранние контролируемые клинические испытания в течение одного года показали, что ламивудин хорошо переносится, частота, тип и тяжесть побочных явлений аналогичны плацебо. Однако в ходе последующих клинических исследований и постмаркетингового наблюдения была выявлена резистентность к длительному применению препарата, при этом основными нежелательными явлениями стали различные степени прорыва HBV из-за резистентности к ламивудину после более чем 4-5 лет длительного применения.10 Вероятность резистентности при 5-летнем лечении в настоящее время подтверждена на уровне 70%. Ламивудин следует применять с осторожностью у пациентов первичной медицинской помощи, и хотя начальное лечение может хорошо переноситься, риск резистентности при длительном применении является проблемой клинического выбора. Для снижения этого риска в нашей стране были разработаны оптимальные схемы лечения. Хотя проявления митохондриального повреждения, такие как обратимая миопатия и панкреатит, редко встречаются у коинфицированных пациентов с ВГВ и ВИЧ, получающих лечение ламивудином, сообщалось об истощении мышц и бессимптомном макроцитозе у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих ежедневную коктейльную терапию, содержащую высокие дозы ламивудина.11 Роль ламивудина в возникновении этих побочных эффектов неясна, но на нее следует обратить внимание. клиническое внимание. (ii) Адефовир Адефовир был одобрен для лечения ХГВ в 2002 году. Ранние разведочные клинические испытания, проведенные в процессе разработки, показали, что частота нефротоксичности положительно коррелировала с дозой, что сделало дозу 10 мг/день подходящей для утверждения препарата. В 1-летнем зарегистрированном контролируемом клиническом исследовании адефовир в дозе 10 мг/сут продемонстрировал сопоставимую частоту нефротоксичности I класса (т.е. повышение креатинина крови более чем на 0,5 мг/дл выше исходного уровня) по сравнению с дозой плацебо, что свидетельствует о почечной безопасности дозы 10 мг/сут в течение 1 года лечения. Нефротоксичность адефовира в основном проявляется как легкое обратимое повышение уровня креатинина крови, не связанное с гипофосфатемией, которое может улучшаться при увеличении интервалов между приемами препарата или продолжении приема. Нет достаточных оснований полагать, что длительное лечение в дозе 10 мг/сут увеличивает частоту нефротоксичности. Однако, в конце концов, обратимое повышение креатинина крови выше исходных значений 0,5 мг/дл было зарегистрировано у 3% и 8% пациентов в е-антиген-отрицательных и положительных клинических исследованиях адефовира соответственно, и у небольшого числа пациентов может развиться гипофосфолипидемия; поэтому потенциальная нефротоксичность адефовира должна тщательно контролироваться в клинических условиях при применении обычных доз. Поскольку адефовир эффективно ингибирует штаммы, устойчивые к ламивудину, исследования комбинированной терапии адефовиром у пациентов, устойчивых к ламивудину, увеличиваются, а нефротоксичность адефовира при комбинированной терапии вызывает широкую озабоченность.3 В исследовании, включавшем 145 пациентов, устойчивых к ламивудину, легкая нефротоксичность наблюдалась у 8% пациентов, но когда исследователи увеличили интервал дозирования адефовира, все пациенты смогли продолжить комбинированный режим лечения. схему лечения. В другом исследовании, сравнивающем ламивудин с комбинацией ламивудина и адефовира в рандомизированном контролируемом исследовании, у 115 пациентов с первичным HBeAg-положительным хроническим гепатитом В, получавших комбинированную терапию, нефротоксичности не наблюдалось. Общий уровень резистентности, наблюдаемый при длительном лечении адефовиром, является клинически приемлемым по сравнению с другими представленными на рынке нуклеозидными аналогами, при этом 5-летняя вероятность возникновения резистентности к адефовиру составляет примерно 28%.12 После возникновения резистентности также может произойти прорыв HBV различной степени, что является потенциальным неблагоприятным эффектом его длительного лечения. (iii) Энтекавир Энтекавир был одобрен для лечения гепатита В в 2005 году. Доза составляет 0,5 мг/день для первичных пациентов и 1,0 мг/день для пациентов, устойчивых к ламивудину. В 1-летнем зарегистрированном контролируемом клиническом исследовании энтекавир был связан с такой же частотой и тяжестью нежелательных явлений в клинике и лаборатории, как и контрольный ламивудин. Риск митохондриальной токсичности при длительном лечении энтекавиром относительно невелик по сравнению с другими нуклеозидными аналогами. Доклинические исследования показали, что в клеточных культурах энтекавира в комбинации с ламивудином, адефовиром или тенофовиром не наблюдалось проявлений митохондриальной токсичности, а в исследованиях комбинированного воздействия других нуклеозидных аналогов не наблюдалось усиления митохондриальной токсичности. Кроме того, в клинических исследованиях в течение периода до 5 лет не наблюдалось соответствующих проявлений митохондриальной токсичности или других нежелательных явлений. Из-за дизайна исследования размер выборки через 5 лет был значительно уменьшен с 663 пациентов в первый год до 108 пациентов в пятый год, а зарегистрированная частота устойчивости к длительному лечению в 1,2% у пациентов первичной медицинской помощи через 5 лет не является данными ИТТ и поэтому несколько неубедительна, однако энтекавир имеет самую низкую зарегистрированную частоту устойчивости среди всех представленных на рынке нуклеозидных аналогов и является хорошим вариантом для пациентов первичной медицинской помощи. У пациентов, резистентных к ламивудину, энтекавир имеет ограниченную ценность: резистентность развивается у 37% пациентов, получавших лечение в течение 4 лет.13 Поскольку в ходе доклинических исследований было установлено, что при длительном применении высоких доз энтекавира у животных чаще развивались солидные опухоли по сравнению с плацебо, после выхода препарата на рынок во всем мире проводятся клинические исследования с большими выборками для дальнейшего изучения эффекта у людей. Прямых доказательств того, что энтекавир увеличивает частоту возникновения злокачественных опухолей у людей, нет3. (iv) Тебивудин Тебивудин — четвертый пероральный нуклеозидный аналог, одобренный для лечения хронического гепатита В в дозе 600 мг/день. В ходе двухлетнего международного многоцентрового клинического исследования с участием представителей разных стран было выявлено большее количество случаев значительного повышения уровня креатинфосфокиназы (КФК) в сыворотке крови с токсичностью 3-4 степени при применении телбивудина, чем при применении ламивудина (12,9% против 4,1%), в то время как другие нежелательные явления были сходными.14 Оба пациента, у которых в результате лечения телбивудином развилась симптоматическая миопатия, в конечном итоге прекратили прием препарата до разрешения миопатии. Поэтому регулярный мониторинг CPK и соответствующих костно-мышечных симптомов до и во время лечения телбивудином имеет важное значение. До настоящего времени не было опубликовано ни одного сообщения о молочнокислом ацидозе в результате лечения только тибивудином. Однако есть предварительные сообщения об умеренной периферической нейропатии у 17% пациентов, получавших комбинацию телбивудина и пегилированного интерферона альфа-2а.3 Комбинация телбивудина с ламивудином не продемонстрировала преимуществ перед лечением одним препаратом. Безопасность и эффективность комбинированной терапии адефовиром и тенофовиром также в настоящее время оценивается. (v) Тенофовир Тенофовир — пероральный нуклеозидный аналог, одобренный в прошлом году для лечения ХГВ в дозе 300 мг/день. В рандомизированных контролируемых клинических исследованиях тенофовир был связан с такими же нежелательными явлениями, как и контрольный адефовир. Хотя тяжелая или симптоматическая нефротоксичность у пациентов с хроническим гепатитом В не выявлена, нефротоксичность была обнаружена у 4% пациентов в клинических исследованиях с ВИЧ-инфекцией, а у отдельных пациентов развилась нефрогенная уремия и острая почечная недостаточность.3 Поэтому опасения по поводу его нефротоксичности при длительном лечении хронического гепатита В не являются излишними, а регулярный мониторинг креатинина сыворотки и фосфора крови может обеспечить раннее выявление потенциальной нефротоксичности. По данным современных исследований, нефротоксичность, вызванная тенофовиром, в основном обратима после раннего прекращения приема препарата. Недавние исследования показали, что у пациентов с ВИЧ-инфекцией, находящихся на длительной терапии тенофовиром, может развиться снижение минеральной плотности костной ткани и нежность костей.15 Эти признаки также следует принимать во внимание в клинической практике, и рекомендуется, чтобы пациенты, находящиеся на длительной терапии, регулярно проходили денситометрию костей, а прием кальция и витамина D может помочь предотвратить или вылечить снижение минеральной плотности костной ткани и нежность костей. Аналогичным образом, плюсы и минусы костного метаболизма у педиатрических пациентов являются спорными, и необходимо тщательно взвесить риски/эффекты. Тенофовир показал эффективность против штаммов, устойчивых к ламивудину, как в исследованиях in vivo, так и in vitro, однако фенотип и генотип устойчивости к тенофовиру четко не определены3. V. Направления исследований Большинство рандомизированных контролируемых клинических исследований, особенно регистрационных, имеют небольшой объем выборки и короткую продолжительность лечения, что затрудняет наблюдение за полным и достаточным количеством событий, которые полностью отражают истину об исследуемом препарате, и поэтому только Некоторые редкие и важные побочные реакции и определенные последствия могут быть выявлены только при более длительном и большом объеме выборки воздействия.1 Кроме того, представительство исследуемых популяций в клинических испытаниях часто неполное, и результаты эффективности и безопасности не могут быть экстраполированы на всех клинических пациентов. Очевидно, что знания о безопасности длительного приема пероральных нуклеозидных аналогов, полученные в ходе существующих клинических испытаний, являются лишь верхушкой айсберга, и поэтому ответ еще менее обоснован, и для ответа на наши опасения еще необходимо провести большое количество клинических исследований. Исследования должны быть сосредоточены на возникновении и регрессии известных общих проблем безопасности митохондриальной токсичности/нефротоксичности, влиянии различных стратегий коррекции дозы на клинические исходы митохондриальной токсичности/нефротоксичности, риске/эффектах/фармакоэкономике комбинированной терапии, возникновении резистентности и стратегиях ответа на длительную терапию отдельно или в комбинации, наблюдениях за безопасностью конкретных препаратов (например, опухолегенез при применении энтекавира, минеральная плотность костной ткани и параметры костного метаболизма при применении тенофовира) и др. и параметры костного метаболизма и т.д.), эффективность и безопасность в особых популяциях (дети, пожилые люди, цирротическая декомпенсация, почечная недостаточность, беременные женщины, онкологические пациенты и т.д.) и риск/эффекты различных противовирусных препаратов у беременных женщин, инфицированных ВГВ, и т.д. Постмаркетинговые широкомасштабные, долгосрочные проспективные клинические исследования и усиленный мониторинг необходимы для того, чтобы предоставить нам информацию о безопасности хронической HBV-инфекции в общих и особых популяциях, а также предоставить доказательства для научной оценки рисков/эффектов и рационального клинического применения. Ссылки: 1. Mao Yimin, Zeng Minde. Призыв к улучшению клинических испытаний в гепатологии. Liver 2009, Vol. 14, No. 2: 91-92 2. Lok ASF, McMahon BJ. AASLD practice guideline: chronic hepatitis B. HEPATOLOGY 2007;45:507-539. 3. Robert Побочные эффекты длительной пероральной противовирусной терапии гепатита В. HEPATOLOGY 2009, Vol. 49, No. 5, Suppl.,S185-S195 4. Martin JL, Brown CE, Matthews-Davis N, Reardon JE. Эффекты противовирусных нуклеозидов на ДНК-полимеразы человека и синтез митохондриальной ДНК. Antimicrob Agents Chemother. 1994;38:2743-2749. 5. Mazzucco CE, Hamatake RK, Colonno RJ, Tenney DJ. Энтекавир для лечения вируса гепатита В не проявляет in vitro митохондриальной токсичности или гамма ДНК-полимеразы. 6. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:598-605. 6. Izzedine H, Hulot JS, Launay-Vacher V, Marcellini P, Hadziyannis SJ, Currie G, et al. Adefovir Dipivoxil International 437 Study Group, renal safety of adefovir dipivoxil in patients with chronic Kidney Int 2004;66:1153-1158. 7. Izzedine H, Isnard-bagnis C, Hulot JS, Vittecoq D, Cheng A, Jais CK, et al. Renal safety of tenofovir in HIV treatment-experienced patients. AIDS 2004;18:1074-1076. 8, Xu WM, Cui YT, Wang L, Yang H, Liang ZQ, Li XM, et al. Lamivudine in late pregnancy to prevent perinatal transmission of hepatitis B virus infection: a multicentre, randomized, J Viral Hepat 2009;16:94-103. 9. Dybul M, Fauci AS, Bartlett JG, Kaplan JE, Pau AK. Guidelines for using Рекомендации Группы по клинической практике лечения ВИЧ. MMWR Recomm Rep 2002;51:1-55. 10. Lok AS, Lai CL, Leung N, Yao GB, Cui ZY, Schiff ER, et al. Long-term safety of lamivudine treatment in patients with chronic Гастроэнтерология 2003;125:1714-1722. 11. Khawcharoenporn T, Shikuma CM, Williams AE, Chow DC. Lamivudine associated macrocytosis in HIV-infected patients. Int J STD AIDS 2007;18:39-40. 12. Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ, Chang TT, Kitis G, Rizzetto M, et al. Долгосрочная терапия адефовиром дифтерийным. Терапия адефовиром дипивоксилом при HBeAg-негативном хроническом гепатите В в течение 5 лет. Gastroenterology 2006;131:1743-1751. 13, Han SH, Chang TT, Chao YC, Yoon SK, Gish RG, Cheinquer H, et al. Пять лет непрерывной терапии энтекавиром при нуклеозид-негативном HBeAg (_) хроническом гепатите B: результаты исследования. ETV 901 [Abstract]. HEPATOLOGY2008;48(4 Suppl 1):705A. 14, Liaw YF, Gane E, Leung N, Zeuzem S, Wang Y, Lai CL et al. 2-летние результаты исследования GLOBE: телбивудин превосходит по эффективности ламивудин. Гастроэнтерология 2009;136:486-495. 15, Cassetti LJ, Madruga JV, Suleiman JM, Etzel A, Zhong L, Cheng AK, et al. AK, et al. Безопасность и эффективность тенофовира DF в комбинации с ламивудином и эфавирензом в течение 6 лет у ВИЧ-1-инфицированных, не получающих антиретровирусную терапию. HIV Clin Trials 2007;8:164-172.