23 июля в журнале Nature было опубликовано онлайн исследование, относящееся к программе Атласа геномов раковых опухолей (TCGA). В нем рак желудка разделен на четыре новых молекулярных подтипа с четко определенными генетическими характеристиками. Чтобы подробнее рассказать о рождении и клиническом значении этих четырех новых молекулярных подтипов рака желудка, мы пригласили профессора Шмулевича из Института системной биологии, США, одного из главных руководителей исследовательской группы TCGA, и профессора Чжан Вэя из Онкологического центра М.Д. Андерсона, США, члена исследовательской группы, для подробного объяснения результатов исследования. Тип хромосомной нестабильности (CIN) встречается в желудочно-пищеводном переходе или кардии и в основном относится к кишечному типу типологии Лорена, характеризуется высокой распространенностью мутаций TP53, значительной гетероплоидией, повышенным фосфорилированием EGFR (PY1068) вследствие амплификации гена рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и локальной амплификацией гена рецепторной тирозинкиназы (RTK). Профессор Чжан Вэй: При раке желудка типа CIN наблюдается целевая амплификация генов RTK. Поскольку амплификация гена VEGFA чаще встречается при этом типе, антиангиогенный эффект очевиден. Антитело рамуцирумаб, направленное против VEGFR2, показало противоопухолевый эффект при этом типе рака желудка, но определяется ли его эффективность амплификацией гена VEGFA, еще предстоит выяснить. 2. тип микросателлитной нестабильности (MSI) обнаруживается в желудочном синусе или пилорусе, преимущественно у женщин, с высоким возрастом при постановке первого диагноза (средний возраст 72 года). Он характеризуется повышенным количеством мутаций в повторяющихся последовательностях ДНК, включая мутации в генах, кодирующих белки, которые направлены на онкогенный сигналинг; наблюдается CIMP желудочного типа и гиперметилирование MHL1. Проф. Чжан Вэй: При раке желудка типа MSI мутации гена BRAFV600E не были обнаружены, как при колоректальном раке типа MSI, и были заменены мутациями в целевых генах PIK3CA, ERBB3, ERBB2 и EGFR. 3. генетически стабильный (GS) тип чаще встречается в желудочном синусе или пилорусе, с низким возрастом при постановке первого диагноза (средний возраст 59 лет), а гистологические варианты в основном относятся к диффузному типу типологии Lauren, характеризующемуся мутациями в CDH1, ARID1A, RHOA или слиянием генов гтпаза-активирующих белков семейства RHO (слияние CLDN18-ARHGAP). Профессор Чжан Вэй: Семейство ГТФаз RHO регулирует динамику миозина и клеточное поведение, включая адгезию, пролиферацию и выживание. Кроме того, сигнальный путь RHOA тесно связан с инвазией опухолевых клеток и метастазированием. Когда RHOA экспрессируется в активированной форме, связанной с GTP, он действует как эффектор ROCK1, mDIA и протеинкиназы N, регулируя сокращение и подвижность клеток на основе актина-миозина, а также активируя STAT3 для содействия образованию опухолей. Анализ структурного картирования показал, что мутации в гене RHOA могут быть сосредоточены в двух соседних аминоконцевых областях, где RHOA взаимодействует, например, с ROCK1, и могут активировать сигнальный процесс RHOA. Важность пути RHOA при раке желудка была подтверждена обнаружением повторяющихся структурных изменений генов, также были выявлены хромосомные внутренние транслокации CLDN18 (экспрессирующего белок межклеточной плотной функциональной адгезии) и ARHGAP26 [экспрессирующего GTPase-activating protein (GAP), который способствует преобразованию RHO-GTPase в GDP-форму для повышения подвижности клеток]. Выявление этих ключевых генных мутаций и слияний даст важные подсказки для будущей разработки лекарств при раке желудка. 4. Вирус-положительный фенотип Эпштейна-Барр (EBV) обнаруживается в дне или теле желудка, в основном у мужчин, и характеризуется более высокой частотой мутаций генов PIK3CA, ARID1A и BCOR, экстремальным гиперметилированием ДНК [экстремальный фенотип метилирования островов EBV-CpG (CIMP), гиперметилирование промотора CDKN2A], JAK2, Амплификация генов CD274 и PDCD1LG2, что приводит к сверхэкспрессии иммуносупрессивных белков PD-L1 и PD-L2. Профессор Чжан Вэй: Этот подтип подчеркивает вирусное происхождение рака желудка: EBV обнаружен в 9% злокачественных эпителиальных клеток рака желудка. Раковые опухоли желудка EBV-типа имеют более высокий уровень гиперметилирования ДНК (например, CIMP), чем другие виды рака (например, колоректальный, эндометриальный и глиобластома), и высокую частоту мутаций PIK3CA, причем 80% имеют несильные мутации PIK3CA, тогда как другие подтипы встречаются редко. этой мутации (от 3% до 42%). Большинство мутаций PIK3CA в EBV-негативных раках желудка происходит в киназной области (экзон 20), тогда как они более распространены в EBV-типах, и ответ EBV-позитивных и негативных раков желудка на ингибиторы PI3K будет в центре внимания будущих исследований. Кроме того, повышенные уровни PD-L1/2, иммуносупрессивного белка, который усиливает противоопухолевый иммунный ответ, позволяют предположить, что антагонисты PDL1/2 могут стать новым терапевтическим вариантом для этого типа рака желудка.