Ожирение, особенно ожирение верхней части тела, тесно связано с такими заболеваниями, как диабет 2-го типа, дислипидемия и гипертония. Перечисленные выше заболевания описывают метаболический синдром, т.е. группу симптомов, центральной причиной которых является инсулинорезистентность. Распространенность ожирения в США за последние десятилетия резко возросла. В настоящее время распространенность ожирения и метаболического синдрома составляет 33% и 24% в США, соответственно, а также растет в развивающихся странах. Ожирение и метаболический синдром являются важными проблемами общественного здравоохранения, и необходимы усилия для понимания сути этих заболеваний и снижения их распространенности. Современный образ жизни общества, такой как западная диета, малоподвижный образ жизни и экологический стресс, может способствовать развитию ожирения и метаболического синдрома за счет нарушения регуляции оси HPA, которая способствует положительному энергетическому балансу. Стрессовая реакция: Стресс — это нарушение живым организмом гомеостаза своей естественной внутренней среды, в ответ на которое животные вырабатывают физиологическую стрессовую реакцию, направленную на восстановление гомеостаза, утраченного в результате воздействия стрессора. Стрессовая реакция характеризуется острыми поведенческими и физическими адаптациями, включая повышенное познание, болевой дефицит, изомеризацию гликогена, липолиз и торможение размножения. К позитивным реакциям на стресс относится реакция борьбы или бегства, т.е. либо противостояние стрессору, либо бегство от него. В современном обществе преобладающей формой стресс-реакции является негативная реакция, т.е. человек не вступает ни в борьбу, ни в бегство и в конечном итоге утрачивает реакцию противостояния, и эта негативная реакция связана с изменениями в оси HPA. Реакция на стресс состоит из двух основных компонентов: 1. вегетативная нервная система, включающая симпатическую и парасимпатическую нервные системы; 2. ось HPA. Оба компонента являются ключевыми элементами стрессового ответа, и в данной статье мы сосредоточимся на роли оси HPA в развитии ожирения и метаболических заболеваний, связанных со стрессом. Стресс может быть вызван как внешними (например, работа, социальное давление), так и внутренними (например, недостаток сна) стрессорами. Острые кратковременные стрессовые реакции необходимы для восстановления гомеостаза внутренней среды организма, в то время как хронические или длительные стрессовые реакции являются губительными и могут приводить к ряду заболеваний. В исследовании, проведенном среди женщин, было показано, что наличие депрессии в анамнезе ассоциируется с гиперфункцией оси HPA и снижением минеральной плотности костной ткани. Исследование стресса и риска развития ожирения и других метаболических заболеваний у нечеловекообразных приматов, которым самкам обезьян, живущим в группах, скармливали вызывающую атеросклероз диету, показало, что у низкостатусных животных (которые чаще подвергались агрессии и развивали стрессовую реакцию) доля висцеральной жировой ткани (VAT) выше, чем подкожной жировой ткани (SAT) (что свидетельствует об ожирении верхней части тела), выше уровень атеросклероза и ниже уровень овариальной недостаточности. У животных с низким статусом чаще, чем у животных без низкого статуса, встречалась яичниковая недостаточность. Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось Ось HPA — одна из двух основных нейроэндокринных систем, связанных с реакцией на стресс. Выброс кортикотропин-рилизинг гормона (CRH) из паравентрикулярного ядра гипоталамуса стимулирует синтез адренокортикотропного гормона (АКТГ) в передней доле гипофиза. Паравентрикулярное ядро гипоталамуса также вырабатывает аргинин-прессин и окситоцин, которые способствуют секреции АКТГ. Стрессовые факторы в организме, такие как гипогликемия, кровоизлияние и иммунная стимуляция, активируют нейроны в паравентрикулярном ядре для экспрессии аргипрессина и CRH. АКТГ стимулирует выработку кортизола в коре надпочечников. В дополнение к этим механизмам активации оси HPA исследования последних 15 лет показали, что цитокины, вырабатываемые иммунными клетками или адипоцитами, стимулируют ось HPA на уровне гипоталамуса, передней доли гипофиза и коры надпочечников. В кровообращении кортизол транспортируется к периферическим тканям-мишеням в виде связывания с кортикостероидсвязывающим глобулином (КСГ). В периферических тканях-мишенях эффективность кортизола зависит от активности 11β-гидроксистероиддегидрогеназы (11β-HSD). 11β-HSD первого типа превращает неактивный кортизол в активный, а 11β-HSD второго типа — в неактивный кортизол. Доказательства того, что концентрация кортизола может быть связана с ожирением и метаболическими заболеваниями, впервые были получены из клинических наблюдений при синдроме Кушинга. Гиперкортизолизм у пациентов с синдромом Кушинга тесно связан с ожирением верхней части тела, непереносимостью глюкозы (нарушенной толерантностью к глюкозе) и гипертонией. Адреналэктомия, направленная на снижение концентрации кортизола, устраняет симптомы нарушенной толерантности к глюкозе и ожирения у пациентов с синдромом Кушинга. Исследования последнего десятилетия подтвердили, что ожирение и метаболический синдром характеризуются хронической воспалительной реакцией. Цитокины, способствующие воспалительному ответу, возбуждают ось HPA, а кортизол, наоборот, снижает выработку цитокинов и других медиаторов воспаления. Таким образом, между осью HPA и воспалительным ответом должна существовать определенная связь, однако природа этих связей еще требует дальнейшего обоснования. Кортизоловый ответ у пациентов с ожирением Проведено большое количество клинических исследований роли оси HPA у среднестатистического пациента с ожирением. Первые результаты были менее последовательными. Когда пациенты с ожирением верхней части тела сравнивались с пациентами с истощением или ожирением нижней части тела, данные исследований были более последовательными. pasquali et al. продемонстрировали увеличение 24-часовой экскреции свободного кортизола с мочой у женщин с ожирением верхней части тела по сравнению с женщинами с ожирением нижней части тела. Аналогичным образом, Росмонд и др. сообщили о значительной корреляции между постпрандиальным уровнем слюнного кортизола и диагностическими показателями метаболического синдрома, такими как индекс массы тела, отношение объема талии к объему бедер, уровень глюкозы натощак, инсулина, триглицеридов, холестерина и артериального давления у мужчин. Также было показано, что 24-часовой уровень свободного кортизола в моче повышается у женщин с ожирением, вызванным стрессовым событием (ожирение, связанное со стрессом), по сравнению с женщинами с ожирением, не связанным со стрессом (соответствующими по возрасту и весу первым), или с истощенными женщинами, что свидетельствует о гиперактивации оси HPA при ожирении, связанном со стрессом. Тканеспецифический метаболизм кортизола: роль 11β-гидроксистероиддегидрогеназы-1 (11β-HSD1) в жировой ткани Экспрессия 11β-HSD1 в периферических тканях, включая печеночную и жировую [46], важна для активности оси HPA и регенерации внутриклеточно активного кортизола, а экспрессия 11β-HSD1 в жировой ткани регулирует локальный уровень кортизола, что может играть роль в развитии ожирения и Masuzaki et al. обнаружили, что 11β-HSD1 сверхэкспрессируется в жировой ткани мышей, которых кормили диетой с высоким содержанием жиров, что в конечном итоге привело к развитию абдоминального ожирения и метаболического синдрома. В соответствующих исследованиях на людях сообщалось, что у людей с ожирением экспрессия 11β-HSD1 изменяется в определенных жировых тканях, причем у людей с ожирением наблюдается значительное увеличение экспрессии 11β-HSD1 в подкожных жировых тканях по сравнению с истощенными людьми. Изменения в специфических резервуарах жировой ткани могут быть связаны с регуляцией 11β-HSD1. Если специфические резервуары жировой ткани дифференцированно экспрессируют TNF-α, лептин и адипокины, то эти цитокины могут стимулировать экспрессию 11β-HSD1. Раннее переживание стресса и ожирение Переживание стресса в раннем возрасте также может быть фактором риска развития ожирения и метаболического синдрома. В недавнем исследовании, проведенном на нечеловекообразных приматах, сообщалось, что у молодых макак-резусов (3-5 месяцев) масса тела, индекс массы тела, окружность талии и инсулинорезистентность в подростковом возрасте увеличиваются, если их матери сталкиваются с небезопасностью питания. Существует гипотеза о «фетальном планировании»: считается, что рост и развитие плода в утробе матери предсказывает его индекс массы тела и склонность к ожирению во взрослом возрасте. Согласно этой гипотезе, специфические стрессы, вызванные недоеданием матери во время беременности и приводящие к низкой массе тела при рождении, могут повышать риск развития ожирения и метаболических заболеваний во взрослом возрасте, и для оценки этой гипотезы широко изучался голландский голод 1944 года. Анализ массы тела при рождении и метаболических заболеваний показал, что голодание внутриутробно приводит к увеличению частоты ожирения [86,87] и диабета [88] во взрослом возрасте. Недостаток сна и ожирение За последние 30 лет среднее количество часов сна за ночь сократилось с 8-9 часов до 7 часов. В настоящее время 30% взрослых жителей США спят ночью менее 6 часов. Недостаток сна связан с риском развития ожирения и диабета 2-го типа. В ряде эпидемиологических исследований сообщалось, что индекс массы тела отрицательно связан с продолжительностью сна у взрослых и детей [103,104]. В некоторых экспериментальных исследованиях чувствительность к инсулину была снижена у людей с ограничением продолжительности сна. Недостаток сна признан хроническим стрессовым фактором, который может способствовать повышению риска развития ожирения и метаболических заболеваний за счет механизмов, частично связанных с нарушением регуляции оси HPA. Выводы В настоящем исследовании на животных моделях получены доказательства взаимосвязи между стрессом, осью HPA и метаболическими заболеваниями, однако исследования изменений в оси HPA у человека более тонкие. Для современного общества характерны переедание, малоподвижный образ жизни и недостаток сна, а хроническое воздействие стресса на окружающую среду потенциально способствует развитию ожирения. Это может быть, по крайней мере частично, опосредовано через ось HPA, хотя эта взаимосвязь сложна, и на силу этой взаимосвязи могут влиять многие факторы, включая генетические полиморфизмы, тканевую специфику метаболизма альдостерона, хронические воспалительные реакции, лептин, грелин и половые гормоны. Дальнейшие исследования должны быть направлены на выяснение механизмов, с помощью которых нарушения в деятельности оси HPA способствуют развитию ожирения и других метаболических осложнений, детальное объяснение причинно-следственной связи между хроническим стрессом и ожирением и, в конечном итоге, на разработку эффективных терапевтических или профилактических мер.