В 2011 году отмечается 100-летие аллерген-специфической иммунотерапии, и по этой причине JACI публикует первую из серии статей в этом году, чтобы дать всесторонний обзор современного состояния и прогресса. 100 лет назад британские врачи Леонард Нун и Джон Фриман опубликовали в журнале The Lancet статью о лечении АР, вызванного аллергией на пыльцу, положив начало АИТ при аллергических заболеваниях. Однако за последние 100 лет существовал ряд заблуждений или неправильных представлений об иммунотерапии аллергенами и ее пользе при аллергическом рините.
Леонард Нун и Джон Фриман, использовавшие научный метод клинических исследований, считаются пионерами иммунотерапии аллергенами. Их доклады привели к тому, что все больше молодых врачей пытаются найти комплексные методы лечения в сложившейся медицинской ситуации. Следует признать, что клиническая эффективность АИТ также различна. АИТ включает в себя рутинное введение специфических, полуочищенных экстрактов аллергенов для снижения аллергической реакции пациента на аллергены, находящиеся в естественных условиях.
Молекулярно-клеточная теория механизма действия АИТ в настоящее время хорошо изучена, при этом индукция выработки регуляторных Т-клеток для изменения толерантности периферических Т-клеток является ключевым шагом в изменении иммунного ответа, что может привести к переходу от модели ответа, основанной на активации Th2-клеток, к модели Th1-клеток. С исторической точки зрения, иммунотерапия аллергенами путем подкожного введения экстрактов аллергенов один или два раза в месяц является предпочтительным вариантом лечения. Однако подкожная иммунотерапия имеет меньший системный риск и потенциал для аллергических реакций, и другие пути введения (с особым акцентом на сублингвальную иммунотерапию) исследуются для обеспечения безопасности и эффективности.
Однако 100 лет клинических испытаний не позволили прийти к единому мнению относительно оптимальной схемы применения отдельных экстрактов аллергенов и путей введения (на основе частоты введения, дозы на аллерген, продолжительности лечения, кумулятивной дозы). Поэтому в данной статье мы кратко рассмотрим некоторые из устойчивых заблуждений и приведем лучшие медицинские и научные данные, чтобы развеять их.
Заблуждение 1: Аллергический ринит — это неважное заболевание.
На самом деле, АР недостаточно диагностируется и недостаточно лечится, а его симптомы более сложны, чем думают многие врачи и даже пациенты. В большом европейском исследовании сообщалось, что у 2/3 пациентов с АР есть хотя бы один симптом, который серьезно влияет на качество сна и повседневную жизнь, обучение, память, социальную адаптацию, общее качество жизни, низкое качество сна и т.д. Это неприятная проблема.
Французское исследование показало, что 44% пациентов с АР чувствовали себя уставшими и были склонны к депрессии и тревоге. В другом общеевропейском исследовании 1/3 пациентов были склонны к нетерпению, а 12% страдали от постоянной или периодической депрессии. В исследовании также подчеркивается связь тяжести заболевания с сопутствующими заболеваниями (включая астму со смертельным исходом). У трети обследованных пациентов с АР была диагностирована сопутствующая астма, а 3/4 всех пациентов с астмой имели сопутствующую АР средней или тяжелой степени тяжести.
Мы признаем, что национальная система социального обеспечения не покрывает всех расходов на АР. При столкновении с такими проблемами, как глобальный финансовый кризис и более редкие и серьезные заболевания (такие как рак и нейродегенеративные заболевания), АР меркнет по сравнению с ними. Однако самым непосредственным последствием игнорирования АР является некачественное лечение, здоровье и функционирование людей. В датском исследовании 83% людей с умеренным и тяжелым ринитом получали неадекватное лечение (т.е. они получали только антигистаминные препараты или вообще не получали никакого лечения).
Заблуждение 2: АИТ используется у всех пациентов с АР.
В международных руководствах и консенсусе ARIA (руководство по ведению АР и астмы) четко указано, что АИТ является препаратом второго ряда, который используется в случае неэффективности или плохой переносимости медикаментозной терапии, а также при отказе пациента от лекарств или при наличии неблагоприятных побочных эффектов. В руководстве говорится, что АИТ особенно подходит для пациентов с умеренным и тяжелым АР, которые не реагируют на симптоматическое лечение и не принимают или не хотят использовать лекарства.
Существует достаточное количество доказательств того, что АИТ подходит для пациентов с клиническими симптомами. Например, анализ причинно-следственных связей в группе пациентов с АР, получавших сублингвальную иммунотерапию пыльцой, показал, что по сравнению с пустым плацебо-контролируемым исследованием пациенты с легкой, умеренной и тяжелой степенью активности заболевания достигли клинической эффективности на 15%, 26% и 37% соответственно (оценка эффективности симптомов на основе плацебо-контроля).
В аналогичном исследовании на детях, разделенных на легкую, умеренную и тяжелую формы заболевания, разная эффективность составила 10%, 33% и 34% соответственно по сравнению с контрольной группой плацебо, поэтому чем выше оценка начальных симптомов, тем выше эффективность лечения. Используя другой подход, Дурхум и др. пришли к тому же выводу, что чем тяжелее симптомы, тем лучше эффект от сублингвальной иммунотерапии пыльцой.
Заблуждение 3: Сублингвальная иммунотерапия не особенно эффективна при лечении аллергического ринита.
Многочисленные мета-анализы (например, 12), систематические оценки, высококачественные клинические испытания и рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования показали высокую эффективность сублингвальной иммунотерапии (СЛИТ) при сенной лихорадке. Трудно поверить, почему может существовать ошибочное мнение. Исследования, опубликованные до 1880-х годов (с меньшей популяцией и неоптимальным экспериментальным дизайном), имели противоречивые результаты и, возможно, способствовали затянувшемуся подозрению.
Сомнения в эффективности СЛИТ были связаны с тем, что о механизме действия АИТ было известно мало. Эффективность иммунотерапии аллергенами при лечении сенной лихорадки не вызывает сомнений, а знания о том, как работает АИТ, хорошо известны. Мы уверены, что оставшиеся вопросы об эффективности АИТ в лечении АР, вызванного другими аллергенами, будут со временем разрешены в ходе эффективных клинических испытаний.
Заблуждение 4: АИТ не имеет краткосрочной клинической эффективности.
Тот факт, что лечение АИТ рекомендуется в течение нескольких лет, привел к ошибочному мнению, что для того, чтобы лечение было эффективным, требуется несколько лет, а Noon и Freeman документально подтвердили клиническую эффективность у пациентов после нескольких недель — 8 месяцев лечения. Подавляющее большинство недавних крупномасштабных исследований, включающих предварительное лечение в первые два-четыре месяца пыльцевого сезона, достигли значительной клинической эффективности.
В исследовании DBPC (рандомизированное двойное слепое холостое контролируемое исследование), в котором принимали таблетки Harvest Pollen во время сезона воздействия пыльцы, разница в баллах клинической эффективности между началом лечения, одной неделей, одним месяцем, двумя месяцами, четырьмя месяцами спустя и контролем плацебо, соответственно, показала, что эффективность была значительной через 1 месяц. Поэтому клиническая эффективность SLIT начинается через несколько недель после введения препарата.
Заблуждение 5: Эффективность терапии АИТ не сохраняется после прекращения приема препарата.
Это заблуждение отличается от предыдущего мнения о том, что СИТ не имеет ни краткосрочной, ни долгосрочной эффективности; АИТ явно отличается от аллопатической медицины тем, что дает длительный клинический эффект при прекращении последующего лечения. Например, исследование с участием 257 человек, страдающих сенной лихорадкой (которым ежедневно сублингвально вводили экстракты пыльцы, а контрольная группа не принимала), выявило клиническое улучшение и связанные с ним иммунологические изменения, продолжавшиеся не менее двух лет.
Кроме того, эффективность лечения АИТ возрастала от одного периода к другому, при этом пациенты демонстрировали схожее, устойчивое снижение симптомов и баллов за прием лекарств через год после прекращения лечения (среднее снижение на 26% и 29% соответственно). Недавние крупномасштабные клинические испытания показали, что наблюдения за поздней эффективностью коррелируют с тремя предыдущими фазами лечения, что для достижения поздней эффективности лечения требуется продолжительное лечение, и что (по крайней мере, для современных препаратов аллергенов) однофазное лечение и годичный курс лечения неэффективны.
Поэтому, как и в случае с другими долгосрочными схемами лечения, для эффективности АИТ также требуется хорошая комплаентность пациента. Кроме того, аллергены, в отличие от экстрактов пыльцы, все еще нуждаются в изучении. Однако АИТ — это болезнь-модифицирующее лечение, которое не требует в будущем приема антигистаминных и гормональных препаратов.
Заблуждение 6: АИТ не подходит для пациентов с многочисленными аллергиями.
Это заблуждение чуть менее разумно, чем утверждение, что «антигистаминные препараты не подходят для пациентов с множественными аллергиями». Эффективность АИТ у пациентов с множественными аллергиями была доказана в ходе многочисленных хорошо документированных клинических испытаний. Трудно добиться такого общего эффекта лечения с высокой эффективностью у небольшого числа пациентов. Конечно, причинно-следственный анализ подтвердил, что статус сенсибилизации не был значимой ковариатой эффективности плацебо-контроля в двух крупных исследованиях.
Заблуждение 7: Самостоятельное ведение СЛИТ в домашних условиях небезопасно.
Очевидно, что сублингвальные препараты ингаляционных аллергенов имеют четкий профиль безопасности и, возможно, являются лучшим способом лечения аллергических заболеваний. Недавний обзор 11 отчетов о случаях выявил, что системные аллергические реакции (не смертельные) на СЛИТ были вызваны несоблюдением стандартной рутинной практики. Фактически, речь шла о нестандартных экстрактах, быстром приеме внутрь, передозировке препарата и поспешном прекращении приема препарата пациентами из-за серьезных побочных реакций на предшествующее лечение СКИТ.
Авторы подсчитали, что в период с 2000 по 2010 год было принято 1 миллиард доз СЛИТ (т.е. 1 из 1 миллиона пациентов, получавших СЛИТ, с системными аллергическими реакциями или 1 из 56 000 пациентов после нескольких лет лечения). Такой надежный профиль безопасности может быть связан с быстрым местным захватом антигена, с небольшим количеством антигенпрезентирующих клеток и тучных клеток в подъязычной ткани. Однако все врачи, назначающие лечение SIT (и, конечно, все пациенты, получающие его), должны знать о риске развития быстрых аллергических реакций и знать, как их своевременно выявлять и лечить (или обращаться за медицинской помощью).
Заблуждение 8: Аллергическое заболевание — это пожизненное состояние, которое преследует пациента всю жизнь.
Надежные эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что аллергические респираторные заболевания изменяются с возрастом, причем у детей атопия развивается и/или проявляется в первые несколько лет или даже месяцев жизни. В целом, «аллергический процесс» означает, что у многих пациентов с АР развивается аллергическая астма (АА) (и наоборот). Конечно, некоторые пациенты рождаются с комбинацией аллергических заболеваний (в основном в подростковом возрасте).
В год, когда естественное течение АА и АР прогрессирует, внедрение болезнь-модифицирующих методов лечения, таких как внедрение АИТ для лечения генетических аллергических заболеваний, в настоящее время является руководством по лечению, и с точки зрения безопасности и соответствия лечение АИТ подходит для детей старше 5 лет. Однако, учитывая ранние взгляды на аллергические заболевания, мы считаем, что клинические испытания АИТ у детей до 5 лет теоретически оправданы. Необходимо разработать стратегии профилактики аллергии (в настоящее время лучшей является грудное вскармливание) и испытать новые, удобные для детей минимальные дозы (например, пластыри с аллергенами), которые могут способствовать получению убедительных доказательств в пользу применения АИТ при сенной лихорадке для лечения пищевой аллергии.
Резюме.
Аллергический ринит — это атопическое, недостаточно диагностируемое и недостаточно лечимое хроническое аллергическое заболевание дыхательных путей. Основополагающая статья Нуна и Фримена в 1911 году привела к энтузиазму, но эмпирической и иногда неэтичной клинической практике в области исследований иммунотерапии аллергенов в первой половине 20-го века. В результате иммунотерапия аллергенами страдает от стойкого «неверия», вызванного плохой методологией.
Несмотря на то, что AIT является рекомендованным руководством по лечению, она не принимается врачами. Однако испытания DBPC, мета-анализы, систематические обзоры и высококачественные клинические исследования развеяли заблуждение о том, что АИТ является единственным методом лечения аллергической модуляции иммунитета. При надлежащем обследовании пациентов, современном лечении распространенного АР, вызванного аллергенами, нет сомнений в том, что АИТ безопасна и эффективна.