1. Введение
Хотя ранее в отечественных докладах утверждалось, что метастазы головного мозга составляют лишь 3,5-10% внутричерепных опухолей [1], в последнее время в зарубежных докладах указывается, что частота метастазов головного мозга может в 4-5 раз превышать частоту первичных опухолей головного мозга и становится важным заболеванием, угрожающим здоровью человека [2]. Поэтому важно оптимизировать план лечения метастазов головного мозга для продления выживаемости пациентов и улучшения качества жизни. Недавно Американская ассоциация хирургов-неврологов (Американская
Американская ассоциация неврологических хирургов (AANS) и Объединенная онкологическая секция Конгресса неврологических хирургов (CNS) недавно организовали встречу экспертов в области микрохирургии, стереотаксической хирургии, радиотерапии и лекарственной терапии для лечения метастазов головного мозга. Научно обоснованные рекомендации AANS/CNS по лечению метастазов в головной мозг 2010 года (далее — Рекомендации) были разработаны на основе систематического обзора соответствующей литературы с 1990 по 2008 год и, в меньшей степени, с 1970 года, с использованием баз данных, таких как Medline. Руководство состоит из восьми разделов, охватывающих роль радиотерапии всего мозга, хирургической резекции, стереотаксической радиохирургии и химиотерапии в лечении вновь диагностированных метастазов мозга, лечении рецидивирующих и/или прогрессирующих метастазов мозга, применении профилактических противоэпилептических препаратов, гормональной терапии и использовании новых методов лечения [2-3]. Эти рекомендации имеют справочное значение для стандартизированного лечения метастазов в головной мозг и объясняются ниже.
2. классификация доказательств и сила рекомендаций в руководстве
2.1 Источники доказательств делятся на 3 категории ① Категория I Доказательства, представленные одним или несколькими хорошо спланированными рандомизированными контролируемыми клиническими испытаниями или мета-анализами; ② Доказательства, представленные хорошо спланированными клиническими наблюдениями и одновременным контролем; ③ Категория III Экспертное мнение, тематические исследования или исторические контролируемые исследования [3].
2.2 Существует три вида силы рекомендаций: ① положительная рекомендация (уровень 1) — принципы лечения с высокой клинической достоверностью и всеобщим признанием; ② рекомендуемое внедрение (уровень 2) — методы и способы лечения с клинической достоверностью; ③ осторожное рассмотрение (уровень 3) — стратегии лечения с неопределенными клиническими результатами [3].
3. сведения о руководстве
3.1 Роль радиотерапии всего мозга в лечении вновь диагностированных метастазов в мозг
3.1.1 Показания В первую очередь для вновь диагностированных солитарных метастазов головного мозга у взрослых, подходящих для хирургической резекции, однако рекомендации данного руководства не распространяются на мелкоклеточный рак легкого, лейкемию, лимфому, герминогенные опухоли и множественную миелому, которые относительно чувствительны к радиотерапии [4].
3.1.2 Хирургическая резекция + облучение всего мозга (WBRT) превосходит только WBRT, а также превосходит только хирургическую резекцию в плане улучшения контроля начального метастазирования и общего контроля опухоли (класс доказательств I) [4]. Руководство положительно рекомендует хирургическую резекцию + послеоперационную ВБРТ для пациентов с хорошим общим функциональным статусом (самообслуживание, менее 50% постельного режима) и ограниченными экстракраниальными поражениями, но нет достаточных доказательств для хирургической резекции + ВБРТ для пациентов с плохими показателями функционального статуса, при распространенном раке или с множественными метастазами в мозг (класс 1) [4].
3.1.3 Нет существенной разницы в медиане выживаемости, местном контроле опухоли или изменениях нейрокогнитивных функций между «стандартной» дозой/сплитом ВБРТ (30 Гр/10 доз) по сравнению с биоэквивалентной дозой (например, 39 Гр/10 доз) (доказательства класса I) [4].
3.1.4 Нет достаточных доказательств необходимости выбора дозы/сегментарного режима для ВБРТ в зависимости от патологического типа опухоли [4].
3.2. роль хирургической резекции в лечении вновь диагностированных метастазов в головной мозг
3.2.1 Показания Недавно диагностированные солитарные метастазы головного мозга у взрослых, пригодные для хирургической резекции [5].
3.2.2 Хирургическая резекция + WBRT превосходит хирургическую резекцию как в отношении первичного очага метастазов, так и в отношении контроля поражения всего мозга [5] (оценка 1).
3.2.3 Как хирургическая резекция + WBRT, так и стереотаксическая радиохирургия (SRS) ± WBRT являются эффективными стратегиями лечения с практически одинаковыми показателями выживаемости пациентов. Однако эффективность SRS для опухолей диаметром >3 см со значительным окклюзирующим эффектом (смещение средней линии >1 см) не была продемонстрирована (оценка 2) [5]. Руководство предполагает, что у пациентов с солитарными метастазами в головной мозг только СРС сравнима с хирургической резекцией + ВБРТ с точки зрения улучшения функции и выживаемости пациента, если восстановительная СРС проводится незамедлительно после выявления новых метастазов в удаленной перегородке (Grade 3) [5].
3.2.4 Отечественный опыт Некоторые авторы считают, что при метастазах в головной мозг с поражением более 2 см при наличии показаний к операции следует отдавать предпочтение хирургическому вмешательству [6]. Это связано с тем, что: (1) большинство метастазов головного мозга расположены на стыке серого и белого вещества, что является неглубоким и легко оперируемым местом, с небольшим количеством осложнений и быстрым восстановлением после операции; (2) при множественных поражениях краниотомия также может быть рассмотрена для резекции в рамках одной операции, если ответственные поражения являются смежными; (3) хирургическое лечение может не только продлить жизнь пациентов и улучшить качество их жизни, но и уточнить патологический диагноз для тех, у кого метастазы являются первым проявлением, чтобы вывести первичное поражение и направить его. (3) Хирургическое лечение не только увеличивает продолжительность жизни и улучшает качество жизни пациентов с первым проявлением метастазов, но и уточняет патологический диагноз, тем самым выводя первичное поражение и направляя систематическое комплексное лечение [6]. Другие авторы на основании ретроспективного анализа 102 пациентов с хирургической резекцией солитарных метастазов головного мозга предположили, что факторы, связанные с улучшением прогноза, включают возраст <65 лет, отсутствие экстракраниальных метастазов, контроль первичного очага, оценку KPS пациента ≥70, опухолевую патологию немелкоклеточного рака легкого и стереотаксическую радиохирургию [7].
3.3 Роль SRS в лечении недавно диагностированных метастазов в головной мозг
3.3.1 Показания Вновь диагностированные солидные метастазы головного мозга у взрослых с максимальным диаметром менее 3 см и легким окклюзирующим эффектом (смещение средней линии менее 1 см) [8].
3.3.2 Сравнение SRS+WBRT с одной только WBRT показало, что: (i) у пациентов с одним метастазом в головной мозг и оценкой KPS ≥ 70 баллов, одна SRS+WBRT смогла значительно продлить выживаемость пациентов (оценка 1) по сравнению с одной только WBRT; (ii) у пациентов с одним-четырьмя метастазами в головной мозг и оценкой KPS ≥ 70 баллов, одна SRS+WBRT превосходила одну только WBRT в плане локального контроля опухоли и поддержания функциональности пациента. У пациентов с двумя-тремя метастазами в головной мозг однократная SRS+ВБРТ значительно увеличивала выживаемость пациентов по сравнению с одной ВБРТ (оценка 2); ④ У пациентов с одним или несколькими метастазами в головной мозг и KPS <70, однократная SRS+ВБРТ превосходила одну ВБРТ в улучшении выживаемости пациентов (оценка 3) [8 -9].
3.3.3 SRS + WBRT сравнимо с SRS в улучшении выживаемости пациентов (Grade 2), но есть доказательства класса I, что SRS + WBRT уменьшает отдаленные рецидивы; поэтому в Руководстве рекомендуется регулярное наблюдение за пациентами, получающими только SRS, чтобы обеспечить раннее выявление местных и отдаленных рецидивов поражения и быстрое восстановительное лечение [8].
3.3.4 Как хирургическая резекция + WBRT, так и SRS ± WBRT являются эффективными стратегиями лечения, и пациенты, получавшие лечение по обеим схемам, имеют схожую выживаемость; однако нет доказательной базы по лечению SRS при более крупных поражениях (>3 см) или поражениях со значительным окклюзирующим эффектом (смещение средней линии >1 см) (уровень 2) [8].
3.3.5 Как SRS, так и WBRT являются эффективными стратегиями лечения метастазов в головной мозг, но SRS превосходит WBRT по продолжительности выживания у пациентов с менее чем 3 метастазами (класс 3) [8].
3.3.6 Отечественный опыт Цянь Вэй и другие [10] на основании обобщения 780 случаев лечения метастазов головного мозга с помощью Гамма-ножа предложили следующее: ① целесообразно лечить опухоли со средним диаметром <3 см и максимальным диаметром ≤4 см; ② подавляющее большинство пациентов можно лечить за один сеанс, и целесообразно лечить до 4 поражений за один сеанс; ③ при метастазах диаметром менее 2 см можно лечить 6-8 поражений за один сеанс; ④ для пациентов с большим количеством метастазов и более крупной опухолью. (4) Для пациентов с большим количеством метастатических поражений и большим объемом опухоли лечение может быть разделено на несколько сеансов; (5) Те, у кого до начала лечения наблюдалась внутричерепная гипертензия, не могут полностью считаться противопоказаниями, и их можно одновременно лечить маннитолом и гормонами. Shen Guangjian et al[11] пришли к выводу, что радиохирургия более эффективна при метастазах в мозг, которые хорошо реагируют на комбинированное лечение дексаметазоном и маннитолом, и предложили это в качестве грубого, но практического критерия для отбора случаев и прогноза, особенно для тех, для которых патологический диагноз недоступен.
3.4 Роль химиотерапии в лечении вновь диагностированных метастазов головного мозга
3.4.1 Показания Для вновь диагностированных метастазов в головной мозг у взрослых, однако рекомендации данного руководства не распространяются на метастазы в головной мозг от герминогенных опухолей, которые очень чувствительны к химиотерапии [12].
3.4.2 ВБРТ против химиотерапии В руководстве говорится, что четыре клинических исследования класса I, проведенные с использованием карбоплатина, хлорэтилнитрозомочевины, тегафура и темозоломида, показали, что рутинное применение химиотерапии после ВБРТ не способствует увеличению выживаемости пациентов и не рекомендуется [12]. Однако в Руководстве также подчеркивается, что при разработке индивидуальных схем лечения необходимо учитывать два момента: во-первых, подавляющее большинство собранных на сегодняшний день данных ограничено немелкоклеточным раком легкого и раком молочной железы, поэтому не исключено, что другие патологические типы опухолей могут получить пользу от схемы ВБРТ+химиотерапия; во-вторых, некоторые клинические испытания показали, что одновременная химиотерапия во время ВБРТ улучшает показатели ответа, особенно у пациентов с немелкоклеточным раком легкого. Поэтому клинические исследования в этой области приветствуются [12].
3.5. Ретрит при рецидивирующих/прогрессирующих метастазах в головной мозг
3.5.1 Показания Рецидивирующие/прогрессирующие метастазы в головном мозге у взрослых, прошедших ВБРТ, хирургическую резекцию и/или радиохирургию, т.е. метастазы, которые рецидивировали или увеличились в размерах в первоначальном месте и/или других местах в головном мозге после первоначального лечения [12].
3.5.2 Выбор лечения В Руководстве рекомендуется разрабатывать индивидуальные планы лечения на основе общего функционального состояния пациента, степени заболевания, типа первичного рака, размера и количества метастазов, места заболевания и эффективности первоначальной схемы лечения, например, выбора поддерживающей терапии, хирургической резекции, относительно мягкой схемы химиотерапии или повторной лучевой терапии (WBRT и/или SRS) (уровень 3) [13].
3.6 Роль профилактической противоэпилептической терапии в лечении метастазов в головной мозг
3.6.1 Показания Взрослые пациенты с солидными метастазами в головной мозг, у которых ранее не было эпилепсии [14].
3.6.2 Руководство не рекомендует рутинное применение противоэпилептических препаратов у таких пациентов (Grade 3) [14].
3.7 Роль гормонов в лечении метастазов в мозг
3.7.1 Показания Взрослые с диагнозом метастазов в головной мозг [15].
3.7.2 Выбор гормональной терапии в зависимости от ситуации ① Пациентам с бессимптомными метастазами в головной мозг, не оказывающими окклюзирующего действия, гормональная терапия не требуется. (ii) Кортикостероиды могут быть осторожно рассмотрены для временного облегчения симптомов у тех, у кого есть занимающие эффекты, но легкие симптомы. Рекомендуемая начальная доза дексаметазона составляет 4-8 мг/день (класс 3). (iii) Дексаметазон в дозе 16 мг/день или выше (класс 3) рекомендуется при метастазах в мозг с тяжелыми симптомами, вызванными повышением внутричерепного давления и отеком головного мозга [15].
3.7.3 Выбор типа гормонального препарата В Руководстве лучшим выбором считается дексаметазон (класс 3).
3.7.4 Продолжительность приема гормонов Индивидуальные схемы лечения должны быть разработаны на основе полного понимания побочных эффектов длительного применения гормонов, которые, как правило, следует уменьшать примерно на 2 недели или немного дольше для симптоматических лиц (уровень 3) [15].
3.8. Роль новых методов лечения при метастазах в мозг
3.8.1 Новые сенсибилизаторы радиотерапии Хотя результаты подгруппового анализа большой выборки проспективных рандомизированных контролируемых исследований показали, что раннее применение мотексафина-гадолиния (MGd) задерживает прогрессирование неврологических симптомов у пациентов за счет повышения чувствительности к радиотерапии, Руководство не считает доказательства для рутинного применения MGd достаточными (уровень 2) [16].
3.8.2 Интрастромальная терапия Новые или существующие интрастромальные радиотерапия, химиотерапия и/или другие интрастромальные методы лечения еще не получили дальнейшего изучения из-за отсутствия достаточных доказательных медицинских данных [16].
3.8.3 Новые химиотерапевтические препараты Темозоломид в сочетании с радиотерапией всего мозга эффективен при лечении метастазов меланомы в мозг (уровень 2) [16, 17]; Темозоломид или фотемустин также могут принести пользу некоторым пациентам с метастазами в мозг (уровень 3) [16].
3.8.4 Молекулярно-направленные агенты Согласно Руководству, ингибитор рецепторов эпидермального фактора роста гефитиниб (gefitinib) может использоваться в лечении метастазов в головной мозг при немелкоклеточном раке легкого (класс 3) [16].
4. Заключение
В последние годы частота метастазов в головной мозг растет. Причины этого могут быть связаны со следующими факторами: (1) влияние экологических факторов и появление стареющего общества увеличили общую заболеваемость населения опухолями; (2) улучшение медицинского обслуживания может быть связано с тем, что продолжительность жизни пациентов с опухолями увеличилась, что позволило дать достаточно времени для развития симптоматических метастазов мозга; (3) улучшение технологии визуализации увеличило частоту обнаружения бессимптомных метастазов мозга и т.д. Хотя сочетание радиотерапии всего мозга, хирургической резекции, стереотаксической радиохирургии, химиотерапии и новых методов лечения сыграло положительную роль в облегчении симптомов и продлении выживаемости пациентов [4-12, 16, 20,
Данное руководство, основанное на систематическом обзоре литературы Объединенной секции онкологии AANS и ЦНС, является важным ориентиром для индивидуализированного лечения метастазов в головной мозг, но требует подтверждения и совершенствования в клинической практике.