Дата утверждения.
Дата пересмотра.
Сорафениб Метилфенидат Таблетки Инструкция
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством врача.
Название препарата]
Общее название: таблетки сорафениб тозилат
Английское название: Sorafenib Tosylate Tablets
Ханьюй пиньинь: Цзябэньхуансуань суолафэйни пиань
Ингредиенты
Основной ингредиент: сорафениб мезилат
Химическое название: 4-(4-{3-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]уреидо}фенокси)-N2-метилпиридин-2-карбоксамид-4-толуолсульфонат
Химическая структурная формула.
Молекулярная формула: C21H16ClF3N4O3 — C7H8O3S
Молекулярная масса: 637,0
Свойства
Данный препарат представляет собой таблетки, покрытые пленочной оболочкой, которые после удаления оболочки выглядят от белесого до желтого цвета.
Показания к применению
1.Лечение неоперабельной распространенной почечно-клеточной карциномы.
2. лечение неоперабельной или отдаленной метастатической гепатоцеллюлярной карциномы.
Отсутствуют данные рандомизированных контролируемых клинических исследований, сравнивающих сорафениб с интервенционной терапией, такой как химиотерапия с эмболизацией печеночных артерий (TACE) у пациентов с распространенной гепатоцеллюлярной карциномой, поэтому невозможно определить превосходство этого препарата над интервенционной терапией, или полезен ли сорафениб для пациентов, которые ранее получали интервенционную терапию. Врачам рекомендуется рассматривать соответствующее лечение в зависимости от конкретного пациента.
3. лечение прогрессирующего радиойод-рефрактерного дифференцированного рака щитовидной железы с местным рецидивом или метастазами.
【Спецификации】.
0,2 г (в виде сорафениба)
[Дозировка].
Рекомендуемая доза
Рекомендуемая доза сорафениба составляет 0,4 г (2 x 0,2 г) два раза в день натощак или с диетой с низким или средним содержанием жира.
Дозировка
Перорально, проглотить, запивая стаканом теплой воды.
Продолжительность лечения
Лечение следует продолжать до тех пор, пока пациент не достигнет клинической пользы или не разовьются непереносимые токсические эффекты.
Регулировка дозы и специальные инструкции по применению
Корректировка дозы для пациентов с распространенной почечно-клеточной карциномой и гепатоцеллюлярной карциномой
Лечение предполагаемых побочных реакций включает приостановку или снижение дозы сорафениба и, если требуется снижение дозы, снижение дозы сорафениба до 0,4 г (2 x 0,2 г) один раз в день.
В таблице 1 перечислены рекомендуемые корректировки дозы для пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой или почечно-клеточной карциномой, у которых развивается кожная токсичность.
Таблица 1: Рекомендуемые корректировки дозы в случае кожной токсичности у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой или почечно-клеточной карциномой.
Классификация кожных побочных реакций
Частота побочных реакций
Корректировка рекомендуемой дозы
Степень 1: парестезия, притупление чувствительности, аномальные ощущения, онемение, безболезненный отек, эритема или дискомфорт в кистях и стопах, но не влияющие на повседневную деятельность.
Происходит в любое время
Продолжайте прием сорафениба и проводите местное лечение для устранения симптомов.
Степень 2: Эритема и отек кистей и стоп с болью и/или дискомфортом в кистях и стопах, мешающим повседневной жизни
Первая презентация
Если симптомы не улучшаются в течение 7 дней, см. ниже
Отсутствие улучшения симптомов в течение 7 дней или второе или третье появление симптомов
Прервать лечение сорафенибом до тех пор, пока токсичность не снизится до 0-1 степени.
При возобновлении лечения сорафенибом уменьшите дозу до однократной (0,4 г в день)
Четвертое появление
Прекратите лечение сорафенибом.
Степень 3: Влажная шелушащаяся кожа, язвы, волдыри на кистях и стопах, боль или сильный дискомфорт в кистях и стопах, мешающий пациенту работать и вести нормальный образ жизни.
Первое появление или
второе возникновение
Прерывание лечения сорафенибом до разрешения токсичности до степени 0-1.
При возобновлении лечения сорафенибом уменьшите дозу до однократной (0,4 г в день)
Третье появление
Прекращение лечения сорафенибом.
Корректировка дозы для пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы
При подозрении на побочные реакции может потребоваться приостановка и/или снижение дозы сорафениба.
Если во время лечения дифференцированного рака щитовидной железы требуется снижение дозы, дозу сорафениба следует уменьшить до 0,6 г в день в разделенных дозах (две таблетки по 0,2 г и одна таблетка по 0,2 г, принимаемые с разницей в 12 часов).
Если требуется дополнительное снижение дозы, сорафениб можно уменьшить до 0,4 г в день (две таблетки по 0,2 г). После этого его снижают до 0,2 г (одна таблетка) в день. Доза сорафениба может быть увеличена после улучшения негематологических побочных эффектов.
В таблице 2 перечислены рекомендуемые корректировки дозы в случае кожной токсичности у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы.
Таблица 2: Рекомендуемые корректировки дозы при наличии кожной токсичности у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы
Классификация кожной токсичности
Частота возникновения
Корректировка дозы сорафениба 1
Степень 1: парестезия, притупление чувствительности, аномальные ощущения, онемение, безболезненный отек, эритема или дискомфорт рук и ног, но не мешающие повседневной деятельности.
Происходит в любое время
Продолжайте дозировать сорафениб.
Степень 2: Эритема и отек кистей и стоп с болью и/или дискомфортом в кистях и стопах, мешающим повседневной деятельности.
Первое появление
Снизить дозу сорафениба до 0,6 г/сут.
Если в течение 7 дней улучшения нет, см. ниже.
Отсутствие улучшения симптомов в течение 7 дней или повторное появление симптомов
Прервать прием сорафениба до стихания или ремиссии до степени 1.
При повторном введении сорафениба уменьшите дозу на один уровень
Третье появление
Прерывание сорафениба до ослабления или ремиссии до степени 1
Снижение на один уровень дозы при повторном введении сорафениба
Четвертое происшествие
Постоянное прекращение приема сорафениба.
Степень 3: мокнущее шелушение, язвы, волдыри на руках и ногах или сильная боль, из-за которой пациент не может работать или заниматься повседневной деятельностью.
Первое появление
Прервите прием сорафениба до тех пор, пока он не исчезнет или не уменьшится до степени 1.
При повторном введении сорафениба доза снижается на один уровень.
Второе возникновение
Прерывание приема сорафениба до ослабления или ремиссии до степени 1.
При повторном введении сорафениба доза снижается на два дозовых уровня.
Третье происшествие
Постоянное прекращение приема сорафениба .
Для пациентов, которым требуется снижение дозы из-за развития кожной токсичности 2 или 3 класса, доза сорафениба может быть увеличена на один уровень дозы, если кожная токсичность улучшится до 0 — 1 класса по истечении как минимум 28 дней применения сниженной дозы сорафениба. Ожидается, что примерно 50% пациентов, у которых развивается кожная токсичность, требующая снижения дозы, будут соответствовать этому критерию и, следовательно, продолжат лечение в более высокой дозе, и примерно 50% из них будут переносить более высокую дозу (т.е. поддерживать более высокий уровень дозы и не испытывать рецидива кожной токсичности класса 2 или выше).
Особые группы населения
Педиатрические пациенты
Информация о безопасности и эффективности сорафениба у педиатрических пациентов отсутствует.
Пожилой возраст (65+ лет), пол и вес
Корректировка дозы в зависимости от возраста пациента (65+ лет), пола или веса не требуется.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Для пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (Child-Pugh A и B) коррекции дозы не требуется. Исследования сорафениба у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (Child-Pugh C) не проводились.
Пациенты с почечной недостаточностью
Не требуется корректировка дозы для пациентов с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью, не требующей диализа. Исследования по применению сорафениба у пациентов, находящихся на диализе, не проводились. Мониторинг баланса жидкости и электролитного баланса рекомендуется для пациентов, которые могут быть подвержены риску почечной недостаточности.
[Неблагоприятные реакции].
Приведенные ниже данные в основном представляют собой данные по безопасности, полученные в ходе клинических испытаний сорафениба при распространенной гепатоцеллюлярной карциноме и распространенной почечно-клеточной карциноме, включая данные из стран Европы, Америки и Азии.
Поскольку клинические испытания проводятся в самых разных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемых в одном клиническом испытании, не может быть напрямую сравнена с частотой побочных реакций в других клинических испытаниях и не отражает реально наблюдаемую частоту.
Данные по безопасности ключевых клинических исследований в Европе и США, подтверждающие маркетинг сорафениба.
Наиболее распространенными побочными реакциями были диарея, недомогание, алопеция, инфекции, кожные реакции на руках и ногах (в международном словаре медицинских терминов (MedDRA) соответствует пальмоплантарной эритеме и болевому синдрому) и сыпь.
Таблица 3 составлена по результатам исследования 451 пациента с раком почки, получавшего сорафениб в качестве единственного агента в испытании 11213, в сравнении с 451 пациентом с раком почки (преимущественно европеоидной расы, включая меньшинство африканцев, азиатов, латиноамериканцев и представителей других этнических групп), получавших плацебо.
Таблица 3: Нежелательные реакции, наблюдавшиеся по меньшей мере у 5% пациентов в любой из групп лечения в испытании 11213
(с использованием Common Toxic Reaction Terminology and Grading Criteria Национального института рака NCI CTCAE версии 3.0)
Сорафениб N=451
Плацебо N=451
Системный орган
Симптомы
Все классы
%
3 класс
%
4 класс
%
Все уровни
%
Уровень 3
%
Уровень 4
%
Нарушения обмена веществ и питания
Анорексия
9
<1
0
5
<1
0
Неврологические заболевания
Головная боль
6
0
0
3
0
0
Сосудистые заболевания
гипертония
12
2
<1
1
<1
0
Гиперемия лица
6
0
0
2
0
0
Желудочно-кишечные расстройства
Диарея
38
2
0
9
<1
0
Отвратительно
16
<1
0
12
<1
0
Рвота
10
<1
0
6
<1
0
Запор
6
0
0
3
0
0
Нарушения кожи и подкожной клетчатки
сыпь
28
<1
0
9
<1
0
Выпадение волос
25
<1
0
3
0
0
Кожные реакции на руках и ногах
19
4
0
3
0
0
Пруритус
17
<1
0
4
0
0
Красное пятно
15
0
0
4
0
0
Сухая кожа
11
0
0
2
0
0
Пилинг
7
<1
0
2
0
0
заболевания скелетных мышц, соединительной ткани и костей
Боль в конечностях
6
<1
0
3
0
0
Боль в суставах
6
<1
0
3
0
0
Системные заболевания и условия места введения
Слабость
15
2
0
12
<1
0
Слабость
9
<1
0
4
<1
0
Таблица 4 Данные по безопасности 297 пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, получавших сорафениб в качестве единственного препарата в исследовании 100554, и 302 пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, получавших плацебо (преимущественно европеоиды, включая меньшинство африканцев, азиатов и латиноамериканцев).
Таблица 4: Нежелательные реакции, наблюдавшиеся по крайней мере у 5% пациентов в любой из групп лечения в испытании 100554
(с использованием Common Toxic Reaction Terminology and Grading Criteria Национального института рака NCI CTCAE версии 3.0)
Сорафениб N=297
Плацебо N=302
Системный орган
Симптомы
Все классы
%
3 класс
%
4 класс
%
Все уровни
%
Уровень 3
%
Уровень 4
%
Нарушения обмена веществ и питания
Анорексия
11
<1
0
3
<1
0
Желудочно-кишечные расстройства
Диарея
39
8
0
11
2
0
Отвратительно
11
<1
0
8
1
0
Боль в животе
7
2
0
3
<1
0
Рвота
5
1
0
3
<1
0
Нарушения кожи и подкожной клетчатки
Кожные реакции на руках и ногах
18
7
0
2
0
0
Выпадение волос
14
0
0
2
0
0
Сыпь
11
<1
0
8
0
0
Пруритус
8
0
0
7
<1
0
Сухая кожа
8
0
0
4
0
0
Системные заболевания и условия места введения
Слабость
17
2
<1
13
3
<1
Слабость
6
1
<1
2
<1
0
Лабораторные исследования
Потеря веса
9
2
0
<1
0
0
Респираторные, торакальные и медиастинальные заболевания
Хрипота
5
0
0
<1
0
0
В таблице 5 перечислены связанные с лекарственными препаратами нежелательные явления, о которых сообщалось в ходе многочисленных клинических исследований и постмаркетингового применения, в соответствии с различными органами системы (MedDRA) и частотой возникновения (согласно руководству по инструкциям к лекарственным препаратам Европейского агентства по лекарственным средствам (EMEA) Комитета по лекарственным препаратам для применения у человека (CHMP)). Заболеваемость определялась как очень распространенная (≥1/10), распространенная (≥1/100, <1/10), редкая (≥1/1 000, <1/100), редкая (≥1/10 000, <1/1 000) и неизвестная (не может быть оценена на основе имеющихся данных). В каждой группе заболеваемости побочные реакции перечислены в порядке убывания степени тяжести. Таблица 5: Неблагоприятные лекарственные реакции, о которых сообщалось в ходе многочисленных клинических испытаний или постмаркетинговых исследований (кодировка в соответствии с MedDRA) Классификация системных органов Очень часто Общий Редкие Редкие Неизвестно ≥1/10 ≥1/100, <1/10 ≥1/1,000, <1/100 ≥1/10,000, <1/1,000 Инфекция и заражение Инфекция Волосяной фолликулит Болезни крови и лимфатической системы Лимфоцитопения Лейкопения, лейкопения нейтропения, нейтропения анемия, малокровие Тромбоцитопения Нарушения иммунной системы Аллергические реакции. Реакции гиперчувствительности (включая кожные реакции и крапивницу) Ангионевротический отек Эндокринные заболевания гипотиреоз гипертиреоз Нарушения пищевого метаболизма анорексия, нервная анорексия гипофосфатемия гипокальциемия, гипокалиемия Гипокалиемия, гипонатриемия Гипонатриемия обезвоживание Психическое заболевание Депрессия Неврологические заболевания Периферическая сенсорная нейропатия, the нарушения вкуса Обратимая энцефалопатия заднего белого вещества* Нарушения со стороны уха и вагуса Шум в ушах Болезнь сердца застойная сердечная недостаточность*. ишемия миокарда и/или инфаркт миокарда* Удлиненный интервал QT Сосудистые заболевания кровотечение (включая желудочно-кишечное кровотечение*, респираторное кровотечение* и мозговое кровотечение*) гипертония покраснение лица Гипертонический криз* Респираторные, торакальные и медиастинальные заболевания носовое истечение,. голосовые трудности интерстициальная болезнь легких *(включая пневмонию, радиационную пневмонию, острый респираторный дистресс, интерстициальную пневмонию, пневмонию в сочетании с воспалением легких) желудочно-кишечные расстройства диарея тошнота. рвота, и запор Стоматит (включая сухость во рту и болезненность языка) диспепсия, несварение желудка дисфагия, дисфагия гастро-эзофагеальный рефлюкс панкреатит. гастрит. перфорация желудочно-кишечного тракта* Нарушения гепатобилиарной системы Повышенный билирубин и желтуха холецистит инфекции желчных протоков Лекарственно-индуцированный гепатит* Нарушения кожи и подкожной клетчатки кожные высыпания, сыпь облысение, алопеция кожные реакции на руках и ногах**. зуд, зуд эритема, эритема Сухая кожа кератоакантома/сквамозная эпителиально-клеточная карцинома кожи эксфолиативный дерматит. акне, акне вульгарис Шелушащаяся кожа, кожа Кератоз пиларис экзема, экзема многоформная эритема лучевой дерматит лейкоцитокластический васкулит Синдром Стивенса-Джонсона токсический буллезный эпидермолиз Нарушения скелетных мышц, соединительной ткани и костей Артралгия Миалгия, миалгия мышечный спазм Рабдомиолиз Нарушения работы почек и мочевыводящих путей Почечная недостаточность, Протеинурия Нефротический синдром Репродуктивные заболевания и заболевания молочных желез Эректильная дисфункция Гинекомастия Системные заболевания и условия места введения Слабость, и боль (в том числе боль во рту, боль в животе, боль в костях, головная боль и боль при раке), the лихорадка слабость. Симптомы гриппа. воспаление слизистых оболочек Лабораторные исследования Потеря веса, повышенный Повышенная амилаза, повышенная Повышенная липаза Преходящее повышение трансаминаз Преходящее повышение щелочной фосфатазы аномальное международное нормализованное отношение (МНО) времени свертывания крови, аномальный протромбин *Эти побочные реакции могут быть опасными для жизни или привести к смерти пациента. Эти события редки или происходят не так часто. **MedDRA-листинг для "пальмоплантарной эритемы и болевого синдрома". Безопасность также оценивалась в клиническом исследовании II фазы, включавшем 638 пациентов, получавших сорафениб (в том числе 202 пациента с почечно-клеточной карциномой, 137 пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой и 299 пациентов с другими видами рака). Наиболее распространенными побочными явлениями, связанными с приемом препарата, у пациентов, получавших сорафениб, были сыпь (38%), диарея (37%), кожные реакции на руках и ногах (35%) и недомогание (33%). Среди пациентов, получавших сорафениб, частота нежелательных явлений, связанных с приемом препарата, составила 37% и 3% при классе 3 и 4 по классификации CTC (версия V2.0), соответственно. Дополнительная информация о некоторых побочных реакциях на лекарства Застойная сердечная недостаточность: В клиническом исследовании, проведенном компанией Bayer, частота развития застойной сердечной недостаточности у пациентов, принимавших сорафениб, составила 1,9% (N=2276). В исследовании 11213 (исследование рака почек) зарегистрированная частота застойной сердечной недостаточности составила 1,7% и 0,7% у пациентов в группах сорафениба и плацебо, соответственно. В исследовании 100554 (исследование рака печени) частота возникновения застойной сердечной недостаточности составила 0,99% в группе сорафениба и 1,1% в группе плацебо. Два плацебо рандомизированных контролируемых исследования сравнивали безопасность и эффективность сорафениба в комбинации с двойным режимом химиотерапии на основе платины (карбоплатин/паклитаксел и гемцитабин/цисплатин) с двойным режимом химиотерапии на основе платины при распространенном немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ). Эти два исследования не достигли первичной конечной точки - продления общей выживаемости - и были прекращены досрочно. Показатели безопасности в этих исследованиях соответствовали тем, о которых сообщалось в предыдущих исследованиях. Смертность была выше у пациентов с плоскоклеточным раком легкого, получавших сорафениб в комбинации с двойной химиотерапией на основе платины, чем при использовании только двойной химиотерапии на основе платины (паклитаксел/карбоплатин HR 1,81, 95% CI 1,19-2,74; гемцитабин/цисплатин: HR 1,22, 95% CI 0,82-1,80). Причина такого исхода остается неясной. Аномальные лабораторные тесты Аномальные лабораторные тесты у пациентов с почечно-клеточной карциномой (исследование 11213). Повышение липазы и амилазы обычно наблюдается после приема сорафениба. В исследовании 11213 у 12% пациентов в группе сорафениба была повышена липаза 3 или 4 класса по классификации CTCAE по сравнению с 7% пациентов в группе плацебо. Повышение амилазы 3 или 4 класса по классификации CTCAE наблюдалось у 1% пациентов в группе сорафениба по сравнению с 3% пациентов в группе плацебо. В исследовании 11213 панкреатит развился у 2 из 451 пациента, принимавших сорафениб (оценка по CTCAE 4), по сравнению с 1 из 451 в группе плацебо (оценка по CTCAE 2). Гипофосфатемия была очень распространенной лабораторной находкой: она наблюдалась у 45% пациентов в группе сорафениба и 11% в группе плацебо. Гипофосфатемия 3 класса по классификации CTCAE (1-2 мг/дл) наблюдалась у 13% пациентов в группе сорафениба и 3% в группе плацебо. Ни в одной из групп сорафениба или плацебо не было зарегистрировано случаев гипофосфатемии 4 класса по классификации CTCAE (<1 мг/дл). Этиологическая связь между гипофосфатемией и сорафенибом неясна. Частота лимфопении 3 и 4 класса по классификации CTCAE составила 13% в группе сорафениба и 7% в группе плацебо; нейтропения составила 5% в группе сорафениба и 2% в группе плацебо; анемия составила 2% в группе сорафениба и 4% в группе плацебо; тромбоцитопения составила 1% в группе сорафениба и 0% в группе плацебо. Частота гипокальциемии составила 12% в группе лечения сорафенибом и 7,5% в группе плацебо. Большинство гипокальциемических событий были низкой степени тяжести (CTCAE 1 и 2 класса). Частота гипокальциемии CTCAE 3 класса (6,0-7,0 мг/дл) составила 1,1% в группе лечения сорафенибом и 0,2% в группе плацебо. Частота гипокальциемии CTCAE 4 класса (<6,0 мг/дл) составила 1,1% в группе лечения сорафенибом и 0,2% в группе плацебо. в группе плацебо и 0,5% в группе плацебо. Этиологическая связь между гипокальциемией и сорафенибом неясна. Частота гипокалиемии составила 5,4% в группе, получавшей сорафениб, и 0,7% в группе плацебо. Большинство сообщений о гипокалиемии были низкого уровня (CTCAE класс 1). Частота гипокалиемии CTCAE класса 3 составила 1,3% в группе лечения сорафенибом и 0,2% в группе плацебо. О гиперкалиемии 4 класса по классификации CTCAE не сообщалось. Отклонения в лабораторных тестах у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (исследование 100554). Частота повышения липазы составила 40% в группе сорафениба и 37% в группе плацебо. Повышение липазы 3 или 4 класса по классификации CTCAE наблюдалось у 9% пациентов в обеих группах. Частота повышения уровня амилазы составила 34% в группе сорафениба и 29% в группе плацебо. Повышение уровня амилазы 3 или 4 класса по классификации CTCAE было зарегистрировано у 2% пациентов в обеих группах. Повышение липазы и амилазы во многих случаях было преходящим и в большинстве случаев не прерывало лечение сорафенибом. У 297 пациентов, принимавших сорафениб, в 1 случае развился панкреатит (оценка 2 по CTCAE). Гипофосфатемия была распространенной лабораторной находкой. Частота возникновения этого состояния составила 35% в группе сорафениба и 11% в группе плацебо; гипофосфатемия 3 класса по классификации CTCAE (1-2 мг/дл) составила 11% в группе сорафениба и 2% в группе плацебо. В группе плацебо был зарегистрирован один случай гипофосфатемии 4 класса по классификации CTCAE (<1 мг/дл). Этиологическая связь между гипофосфатемией и сорафенибом неясна. Частота повышения показателей функциональных тестов печени была сопоставима между группами исследования и контроля.Частота повышения АСТ (аспартатаминотрансферазы) составила 94% в группе сорафениба и 91% в группе плацебо.Частота повышения АСТ 3 или 4 класса по CTCAE составила 16% в группе сорафениба и 17% в группе плацебо.Частота повышения АЛТ (аланинаминотрансферазы) составила 16% в группе сорафениба и 17% в группе плацебо. Частота повышения АЛТ (аланиновой аминотрансферазы) составила 69% в группе сорафениба и 68% в группе плацебо. Частота повышения билирубина составила 47% в группе сорафениба и 45% в группе плацебо. 10% случаев повышения билирубина 3 или 4 класса по классификации CTCAE наблюдались в группе сорафениба и 11% в группе плацебо. Снижение уровня сывороточного альбумина произошло у 59% в группе сорафениба и у 47% в группе плацебо. При оценке по шкале CTCAE 3 или 4 не наблюдалось снижения уровня сывороточного альбумина ни в одной из групп. Частота случаев повышения щелочной фосфатазы составила 82,2% в группе сорафениба и 82,5% в группе плацебо. Частота случаев повышения щелочной фосфатазы 3 класса по классификации CTCAE составила 6,2% в группе сорафениба и 8,2% в группе плацебо. Повышения щелочной фосфатазы 4 класса по классификации CTCAE не наблюдалось ни в одной из групп. Частота повышения МНО составила 42% в группе сорафениба и 34% в группе плацебо. Частота повышения МНО до степени 3 по классификации CTCAE составила 4% в группе сорафениба и 2% в группе плацебо. Ни в одной из групп не наблюдалось повышения МНО до 4-й степени по классификации CTCAE. Частота лимфопении составила 47% в группе сорафениба и 42% в группе плацебо. Частота лимфопении 3 или 4 класса по классификации CTCAE составила 6% в обеих группах. Частота нейтропении составила 11% в группе сорафениба и 14% в группе плацебо. Частота нейтропении 3 или 4 класса по классификации CTCAE составила 1% в обеих группах. Анемия составила 59% в группе сорафениба и 64% в группе плацебо. Частота анемии 3 или 4 класса по классификации CTCAE составила 3% в обеих группах. Частота возникновения тромбоцитопении составила 46% в группе сорафениба и 41% в группе плацебо. Частота возникновения тромбоцитопении 3 или 4 класса по классификации CTCAE составила 4% в группе сорафениба и менее 1% в группе плацебо. Частота гипокальциемии составила 26,5% в группе лечения сорафенибом и 14,8% в группе плацебо. Большинство гипокальциемических явлений были низкого уровня (CTCAE класс 1 и 2). Частота гипокальциемии CTCAE класса 3 (6,0-7,0 мг/дл) составила 1,8% в группе лечения сорафенибом и 1,1% в группе плацебо. Частота гипокальциемии CTCAE класса 4 (<6,0 мг/дл) составила 0,4% в группе лечения сорафенибом и 1,1% в группе плацебо. заболеваемость составила 0%. Этиологическая связь между гипокальциемией и сорафенибом неясна. Частота гипокалиемии составила 9,4% в группе, получавшей сорафениб, и 5,9% в группе плацебо. Большинство сообщений о гипокалиемии были низкого уровня (CTCAE класс 1). Частота гипокалиемии CTCAE класс 3 составила 0,3% в группе лечения сорафенибом и 0,7% в группе плацебо. О гиперкалиемии 4 класса по классификации CTCAE не сообщалось. Азиатские данные по безопасности. Испытание 11515 было нерандомизированным, неконтролируемым, открытым клиническим исследованием II фазы сорафениба для лечения распространенной почечно-клеточной карциномы в Японии с участием 131 пациента, получившего как минимум один курс лечения сорафенибом. Нежелательные явления, связанные с приемом препарата, о которых сообщалось в ходе исследования, были схожими по сравнению с основными клиническими исследованиями в Европе и США, наиболее распространенными были: повышение липазы (56,5%), кожные реакции на руках и ногах (55%), выпадение волос (38,9%), повышение амилазы (38,2%), сыпь/перхоть (37,4%) и диарея (33,6%). Испытание 11559 - это многоцентровое нерандомизированное клиническое исследование III фазы сорафениба для лечения распространенной почечно-клеточной карциномы, которое проводилось в Азии, включая материковый Китай и Тайвань. Из всех 39 пациентов, получивших хотя бы один курс лечения сорафенибом, 36 пациентов (92,3%) столкнулись с нежелательными явлениями, связанными с приемом препарата, в основном с кожными реакциями рук и ног (64,1%), выпадением волос (35,9%), диареей (28,2%), болью (23,1%) и усталостью (20,5%). В таблице 6 перечислены связанные с приемом препарата нежелательные явления с частотой не менее 5% и ≥ степени 3. Из всех пациентов, получавших лечение, в общей сложности 16 серьезных нежелательных явлений (НЯ) произошли у 10 пациентов, включая 5 событий у 3 пациентов, которые, по мнению исследователя и головного офиса компании Bayer, были связаны с исследуемым препаратом, но все они были ≤ 3-й степени тяжести по классификации CTCAE. Таблица 6: Частота нежелательных явлений, связанных с лекарственными препаратами, по меньшей мере, 5%, ≥ класс 3 в испытании 11559 (анализ популяции безопасности) Неблагоприятные события N = 39 NCI CTCAE версии 3.0 Классификация/терминология n (%) Любое событие 17 (43.6) Кровь / костный мозг Гемоглобин 3 (7.7) Сердечно-сосудистая система Гипертония 3 (7.7) Кровотечение - любое событие 2 (5.1) Метаболизм / Лаборатория АСТ 2 (5.1) ALT 2 (5.1) Гиперурикемия 2 (5.1) Дерматология / Кожа Кожные реакции на руках и ногах 5 (12.8) Испытание 11849 - международное многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование III фазы сорафениба для лечения гепатоцеллюлярной карциномы на поздних стадиях, которое проводилось в Азии, включая материковый Китай, Тайвань и Южную Корею. Из 149 пациентов, получивших хотя бы один курс лечения сорафенибом, 121 пациент (81,2%) столкнулся с нежелательными явлениями, связанными с приемом препарата. За исключением тошноты и рвоты, исследователи определили, что нежелательные явления, связанные с приемом лекарств, происходили со значительно большей частотой в группе сорафениба, чем в группе плацебо. Пятью наиболее распространенными побочными явлениями, связанными с приемом препарата, в группе сорафениба были, в порядке убывания распространенности, кожные реакции на руках и ногах (44,3%), выпадение волос (24,2%), диарея (22,8%), сыпь (18,8%) и недомогание (18,8%). Нежелательные явления, связанные с приемом препарата, наблюдавшиеся в ходе исследования с частотой встречаемости ≥5%, перечислены в таблице 7. Таблица 7. Нежелательные явления, связанные с приемом лекарств, частота которых составила ≥5% во время лечения в любой из групп в испытании 11849 Неблагоприятные события NCI CTCAE версии 3.0 Классификация/терминология Класс CTCAE Группа сорафениба (N = 149) Группа плацебо (N = 75) n (%) n (%) Все события 3 класс 34 (22.8%) 3 (4.0%) Уровень 4 6 (4.0%) 1 (1.3%) 5 класс 1 (0.7%) 0 (0.0%) Все уровни 121 (81.2%) 29 (38.7%) Кровь/костный мозг Лейкоциты Все классы 9 (6.0%) 2 (2.7%) Тромбоциты Все классы 11 (7.4%) 2 (2.7%) Сердечно-сосудистая система Гипертония 3 класс 2 (1.3%) 0 (0.0%) Все классы 27 (18.1%) 1 (1.3%) Полное состояние тела Слабость 3 класс 4 (2.7%) 1 (1.3%) Все уровни 28 (18.8%) 6 (8.0%) Кожа Выпадение волос Все уровни 36 (24.2%) 1 (1.3%) Другие кожные реакции 3 класс 2 (1.3%) 0 (0.0%) Все классы 8 (5.4%) 0 (0.0%) Кожные реакции на руках и ногах 3 класс 15 (10.1%) 0 (0.0%) Все классы 66 (44.3%) 2 (2.7%) Пруритус Все уровни 12 (8.1%) 2 (2.7%) Сыпь/шелушение Все уровни 28 (18.8%) 5 (6.7%) Желудочно-кишечные реакции Анорексия Все уровни 19 (12.8%) 2 (2.7%) Диарея 3 класс 7 (4.7%) 0 (0.0%) Все уровни 34 (22.8%) 4 (5.3%) Тошнота 3 класс 0 (0.0%) 1 (1.3%) Все уровни 17 (11.4%) 8 (10.7%) Рвота 3 класс 0 (0.0%) 1 (1.3%) Все уровни 12 (8.1%) 5 (6.7%) Метаболические/лабораторные ALT 3 класс 2 (1.3%) 0 (0.0%) Все уровни 12 (8.1%) 2 (2.7%) АСТ 3 класс 2 (1.3%) 1 (1.3%) Все классы 9 (6.0%) 2 (2.7%) Гипербилирубинемия 3 класс 4 (2.7%) 1 (1.3%) 4 класс 1 (0.7%) 1 (1.3%) Все уровни 11 (7.4%) 2 (2.7%) Липаза 3 класс 2 (1.3%) 0 (0.0%) Все классы 13 (8.7%) 1 (1.3%) По состоянию на 19 марта 2007 года в исследовании было зарегистрировано 95 серьезных нежелательных явлений, 32 (42,7%) в группе плацебо и 63 (42,3%) в группе сорафениба, с одинаковой частотой в обеих группах. Всего было зарегистрировано 20 серьезных нежелательных явлений, связанных с лечением, по оценке исследователя, одно в группе плацебо (1,3%) и 19 в группе сорафениба (12,7%). Все серьезные нежелательные явления, связанные с сорафенибом, были ≤ 3 класса по CTCAE, за исключением 2 случаев кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта (4 класс) и 1 случая пневмонии (5 класс). В таблице 8 представлены серьезные нежелательные явления, связанные с сорафенибом. Таблица 8: Частота серьезных нежелательных явлений, возникающих, по крайней мере, у 1% пациентов во время лечения в любой из групп в испытании 11849 Неблагоприятные события Группа сорафениба Группа плацебо NCI CTCAE версии 3.0 Классификация/термины (N=149) (N=75) Все события 63 (42.3%) 32 (42.7%) Сердечно-сосудистая система Другие распространенные сердечные заболевания 0 (0.0%) 1 (1.3%) Сердечно-легочная недостаточность 1 (0.7%) 1 (1.3%) Системные условия Слабость 2 (1.3%) 2 (2.7%) Лихорадка 4 (2.7%) 2 (2.7%) Смерть Прогрессирование заболевания* 10 (6.7%) 5 (6.7%) Мультиорганная недостаточность* 3 (2.0%) 2 (2.7%) Внезапная смерть* 2 (1.3%) 0 (0.0%) Желудочно-кишечная реакция Асцит 7 (4.7%) 2 (2.7%) Диарея 4 (2.7%) 0 (0.0%) Увеличение живота 1 (0.7%) 2 (2.7%) Другие желудочно-кишечные реакции 1 (0.7%) 1 (1.3%) Кровоизлияние Кровотечение из других участков 2 (1.3%) 0 (0.0%) Эзофагус** 0 (0.0%) 1 (1.3%) Анал** 2 (1.3%) 0 (0.0%) Печень** 1 (0.7%) 1 (1.3%) Верхний отдел желудочно-кишечного тракта** 6 (4.0%) 4 (5.3%) Варикозное кровотечение из пищевода** 3 (2.0%) 1 (1.3%) Гепатобилиарная система/поджелудочная железа Другие гепатобилиарные заболевания 0 (0.0%) 1 (1.3%) Печеночная недостаточность 6 (4.0%) 8 (10.7%) Инфекция Другие инфекции 2 (1.3%) 1 (1.3%) Инфекция желчевыводящих путей с неизвестным ANC (количеством нейтрофилов) 0 (0.0%) 1 (1.3%) ANC (количество нейтрофилов) неизвестная легочная инфекция 1 (0.7%) 1 (1.3%) Метаболические/лабораторные Гипербилирубинемия 2 (1.3%) 1 (1.3%) Неврологический Ишемия центральной нервной системы 2 (1.3%) 0 (0.0%) Энцефалопатия 1 (0.7%) 3 (4.0%) Нарушения двигательных нервов 2 (1.3%) 0 (0.0%) Синкопе (головокружение) 0 (0.0%) 1 (1.3%) Боль Боль в животе 4 (2.7%) 3 (4.0%) Боль в спине 1 (0.7%) 1 (1.3%) Боль в костях 0 (0.0%) 1 (1.3%) Легкие/верхние дыхательные пути Одышка 0 (0.0%) 1 (1.3%) Одышка (затрудненное дыхание) 4 (2.7%) 1 (1.3%) Пневмония 3 (2.0%) 0 (0.0%) Другое 3 (2.0%) 1 (1.3%) * Смерти, не связанные с терминами CTCAE **Желудочно-кишечное кровотечение Неблагоприятные реакции при исследовании дифференцированного рака щитовидной железы Безопасность 416 пациентов была оценена в ходе двойного слепого клинического исследования, в которое были включены пациенты с радиойод-рефрактерным, местно-рецидивирующим или метастатическим прогрессирующим дифференцированным раком щитовидной железы, которые были рандомизированы для приема сорафениба по 0,4 г дважды в день (n=207) или соответствующего плацебо (n=209) до прогрессирования заболевания или появления непереносимой токсичности. . Описанные ниже данные отражают среднее время воздействия сорафениба 46 недель (диапазон 0,3 - 135). Пятьдесят процентов пациентов, получавших сорафениб, были мужчинами, а средний возраст этой популяции составлял 63 года. Шестьдесят шесть процентов пациентов, получавших сорафениб, прекратили прием препарата из-за нежелательных явлений, а 64% снизили дозу. 14% пациентов, получавших сорафениб, сообщили о связанных с препаратом нежелательных реакциях, приведших к прекращению приема препарата, по сравнению с 1,4% пациентов, получавших плацебо. В таблице 9 представлен процент пациентов, у которых наблюдались следующие побочные реакции в течение двойного слепого периода исследования дифференцированного рака щитовидной железы: более высокая частота побочных реакций в группе, получавшей сорафениб, чем в группе, получавшей плацебо. 53% пациентов, получавших сорафениб, сообщили о побочных реакциях 3 класса по классификации CTCAE по сравнению с 23% пациентов, получавших плацебо. 12% пациентов, получавших сорафениб, сообщили о побочных реакциях 4 класса по классификации CTCAE по сравнению с 23% пациентов, получавших плацебо. побочных реакций по сравнению с 7% пациентов, получавших плацебо. Таблица 9: Частота побочных лекарственных реакций, зарегистрированных у пациентов, получавших сорафениб, и встречающихся чаще, чем у пациентов, получавших плацебо [разница между группами ≥5% (все классы)1 или ≥2% (классы 3 и 4) MedDRA Основная система классификации органов & предпочтительный термин Сорафениб N = 207 Плацебо N = 209 Все классификации (%) 3 и 4 классы (%) Все классы (%) 3 и 4 классы (%) Желудочно-кишечные расстройства Диарея 68 6 15 1 Тошнота 21 0 12 0 Боль в животе 2 20 1 7 1 Запор 16 0 8 0.5 Стоматит3 24 2 3 0 Рвота 11 0.5 6 0 Боль в полости рта 4 14 0 3 0 Системные заболевания и условия места введения Слабость 41 5 20 1 слабость 12 0 7 0 Лихорадка 11 1 5 0 Лабораторные исследования Потеря веса 49 6 14 1 Нарушения обмена веществ и питания Потеря аппетита 30 2 5 0 Различные заболевания опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Боль в конечностях 15 1 7 0 Мышечные спазмы 10 0 3 0 Доброкачественные, злокачественные и опухоли неизвестной природы Сквамозно-клеточная карцинома кожи 3 3 0 0 Неврологические заболевания Головная боль 17 0 6 0 Нарушение вкуса 6 0 0 0 Респираторные, торакальные и медиастинальные заболевания голосовые трудности 13 0.5 3 0 Эпистаксис 7 0 1 0 Нарушения кожи и подкожной клетчатки PPES5 69 19 8 0 Выпадение волос 67 0 8 0 Сыпь 35 5 7 0 Пруритус 20 0.5 11 0 Сухая кожа 13 0.5 5 0 Эритема 10 0 0.5 0 Кератоз пиларис 7 0 0 0 Сосудистые заболевания Гипертония 6 41 10 12 2 1 Терминология общих токсических реакций Национального института рака Версия 3.0 2 Включает следующие термины: абдоминальная боль, абдоминальный дискомфорт, боль в печени, пищеводная боль, пищеводный дискомфорт, боль в нижней части живота, боль в верхней части живота, болезненность живота, ригидность живота 3 Включает следующие термины: стоматит, стоматит во рту, язвы во рту, воспаление слизистых оболочек 4 Включает следующие термины: боль в полости рта, дискомфорт в ротоглотке, воспаление языка, синдром жжения во рту, боль в языке 5 Пальмоплантарный синдром покраснения и боли (реакция кожи кистей и стоп) 6 Включает следующие термины: гипертония, повышенное кровяное давление, повышенное систолическое кровяное давление Аномальные лабораторные тесты Повышенный уровень тиреотропина (TSH) обсуждается в другом месте данной брошюры, см. раздел [Меры предосторожности]. Относительное повышение показателей следующих лабораторных тестов у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, получавших сорафениб, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, было сходно с показателями, наблюдавшимися в исследованиях почечно-клеточной карциномы (ПКК) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК): липаза, амилаза, гипокалиемия, гипофосфатемия, нейтропения, лимфопения, анемия и тромбоцитопения [см. Повышение АЛТ и АСТ в сыворотке крови наблюдалось у 59% и 54% пациентов, получавших лечение сорафенибом, соответственно, по сравнению с 24% и 15% пациентов, получавших плацебо, соответственно. Повышение АЛТ и АСТ высокой степени (≥ 3 степени) наблюдалось у 4% и 2% пациентов, получавших лечение сорафенибом, соответственно, тогда как у пациентов, получавших плацебо, эти нарушения не наблюдались. Гипокальциемия возникала чаще и с большей тяжестью у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, чем у пациентов с почечно-клеточной карциномой (ПКК) или гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК), особенно у тех, у кого в анамнезе был гипопаратиреоз. Частота гипокальциемии составила 36% у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, получавших сорафениб (10% ≥ степени 3), и 11% у пациентов, получавших плацебо (3% ≥ степени 3). При исследовании дифференцированного рака щитовидной железы необходимо ежемесячно контролировать уровень кальция в сыворотке крови. [Противопоказано]. Противопоказан пациентам с выраженной гиперчувствительностью к сорафенибу или любому из неактивных ингредиентов данного препарата. Комбинированная схема сорафениба с паклитакселом и карбоплатином противопоказана при плоскоклеточном раке легких (см. [Меры предосторожности]). [Меры предосторожности]. Сорафениб должен приниматься под наблюдением врача, имеющего опыт его применения. Отсутствуют данные рандомизированных контролируемых клинических исследований, сравнивающих сорафениб с интервенционными методами лечения, такими как ТАСЭ, у пациентов с распространенной гепатоцеллюлярной карциномой, поэтому неясно, имеет ли сорафениб преимущества перед интервенционными методами лечения или полезно ли использовать сорафениб у пациентов, которые ранее получали интервенционное лечение. Рекомендуется, чтобы врачи рассматривали соответствующее лечение в зависимости от конкретного пациента. Беременность: Женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать контрацептивы во время лечения. Пациентки детородного возраста должны быть проинформированы о возможных рисках препарата для плода, включая тяжелые пороки развития (тератогенность), нарушение развития и гибель плода (эмбриотоксичность). Следует избегать применения сорафениба во время беременности. Его следует применять у беременных женщин только в том случае, если терапевтическая польза перевешивает потенциальный вред для плода. На основании механизма ингибирования сорафенибом нескольких киназ и многочисленных неблагоприятных эффектов, наблюдавшихся в исследованиях на животных, когда сорафениб подвергался воздействию значительно меньших, чем клинические, доз, предполагается, что сорафениб может быть вреден для плода при назначении беременным женщинам. Кормящие женщины должны прекратить грудное вскармливание во время лечения сорафенибом. Кожная токсичность: Кожные реакции на руках и ногах и сыпь являются наиболее распространенными побочными реакциями на прием сорафениба. Сыпь и кожные реакции на руках-ногах обычно относятся к 1-2 классу по классификации NCICTCAE и обычно возникают в течение 6 недель после начала приема сорафениба. Лечение кожных токсических реакций включает местное применение для уменьшения симптомов, временное прекращение или/и корректировку дозы сорафениба. Постоянное прекращение приема сорафениба требуется для пациентов с тяжелыми или стойкими кожными токсическими реакциями. Гипертония: у пациентов, принимающих сорафениб, отмечается повышенная частота гипертонии. Гипертония, как правило, бывает легкой или умеренной, в основном на ранних стадиях после начала приема препарата, и может контролироваться с помощью обычных антигипертензивных препаратов. Следует регулярно контролировать артериальное давление и при необходимости проводить лечение в соответствии со стандартными протоколами лечения. Постоянное прекращение приема сорафениба следует рассмотреть у пациентов с тяжелой или стойкой гипертонией или гипертоническим кризом, несмотря на применение антигипертензивных препаратов. Кровотечение: После лечения сорафенибом может повыситься вероятность кровотечения. Сильное кровотечение встречается редко. При необходимости лечения кровотечения рекомендуется рассмотреть вопрос о постоянном прекращении приема сорафениба (см. [Неблагоприятные реакции]). Из-за потенциального риска кровотечения инфильтраты трахеи, бронхов и пищевода следует лечить местно у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы до начала лечения сорафенибом. Варфарин: у некоторых пациентов, получавших одновременно сорафениб и варфарин, периодически возникали кровотечения или повышался МНО. Пациентов, принимающих комбинированный варфарин, следует регулярно контролировать на предмет изменений протромбинового времени, значений МНО и обращать внимание на клинические признаки кровотечения. Осложнения, связанные с заживлением ран: Официальных исследований влияния приема сорафениба на заживление ран не проводилось. Воздержание от применения сорафениба рекомендуется пациентам, которым требуется серьезная операция, а клинический опыт относительно того, когда следует повторно применять сорафениб у пациентов после операции, ограничен, поэтому перед принятием решения о повторном применении следует учитывать клинические соображения для обеспечения заживления раны. Ишемия миокарда и/или инфаркт миокарда: В исследовании 11213 частота связанных с лечением ишемии миокарда/инфаркта миокарда была выше в группе сорафениба (4,9%), чем в группе плацебо (0,4%). В исследовании 100554 частота связанных с лечением ишемии миокарда/инфаркта миокарда составила 2,7% в группе сорафениба и 1,3% в группе плацебо. Пациенты с нестабильной ишемической болезнью сердца и пациенты с недавно перенесенным инфарктом миокарда не участвовали в обоих исследованиях. Временное или постоянное прекращение лечения сорафенибом следует рассматривать у пациентов, у которых развивается ишемия миокарда и/или инфаркт миокарда. Удлинение интервала QT: сорафениб удлиняет интервал QT/QTc и может вызвать повышенный риск желудочковых аритмий. В клиническом фармакологическом исследовании у 31 пациента были проведены измерения QT/QTc на исходном уровне (до лечения) и после лечения. После 28-дневного цикла лечения QTcB удлинился на 4±19 мсек, а QTcF удлинился на 9±18 мсек в момент наибольших концентраций сорафениба in vivo по сравнению с исходным уровнем при лечении плацебо. При мониторинге электрокардиограммы (ЭКГ), проведенном после лечения, ни у одного пациента QTcB или QTcF не превышали 500 мсек. Поэтому важно, чтобы пациенты с или вероятным Поэтому сорафениб следует применять с осторожностью у пациентов, у которых есть или может развиться удлинение интервала QTc (например, у пациентов с врожденным синдромом удлинения QT, пациентов, получавших высокие кумулятивные дозы антрациклиновых антибиотиков, пациентов, принимающих антиаритмические препараты или другие препараты, вызывающие удлинение QT, пациентов с электролитными нарушениями, такими как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия). При применении сорафениба у вышеуказанных пациентов следует предусмотреть регулярный мониторинг ЭКГ и электролитов (магний, калий, кальций) в период лечения. Перфорация желудочно-кишечного тракта: Перфорация желудочно-кишечного тракта встречается реже. О перфорации желудочно-кишечного тракта сообщалось менее чем у 1% пациентов, принимающих сорафениб. В некоторых случаях перфорация желудочно-кишечного тракта не связана с внутрибрюшными опухолями. Лечение данным препаратом следует прекратить (см. [ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ]). Поражение печени: нет информации об исследованиях сорафениба у пациентов с тяжелым поражением печени (класс С по Чайлд-Пью). Поскольку сорафениб выводится в основном печенью, его воздействие повышается у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Гипокальциемия: При лечении пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы сорафенибом рекомендуется тщательный контроль уровня кальция в крови. В клинических исследованиях гипокальциемия чаще и тяжелее встречалась у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы по сравнению с пациентами с почечной или гепатоцеллюлярной карциномой, особенно у пациентов с гипопаратиреозом в анамнезе (см. [Неблагоприятные реакции]). Подавление тиреотропина (TSH) при дифференцированном раке щитовидной железы: В клинических исследованиях дифференцированного рака щитовидной железы у пациентов, получавших сорафениб, наблюдалось повышение уровня TSH более чем на 0,5 мМЕ/л. При лечении пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы сорафенибом рекомендуется тщательный контроль уровня TSH. Сорафениб в комбинации с паклитакселом и карбоплатином при плоскоклеточном раке легкого привел к повышению смертности: Результаты подгруппового анализа двух рандомизированных контролируемых клинических исследований среди пациентов с немелкоклеточным раком легкого IIIB-IV, не поддающихся химиотерапии, показали, что пациенты с плоскоклеточным раком имели более высокую смертность в группе с совместным назначением химиотерапии по сравнению с группой только химиотерапии (относительное отношение рисков по сравнению с группой паклитаксел/карбоплатин: HR=1.81, 95% CI 1,19-2,74; относительное отношение рисков по сравнению с группой гемцитабин/цисплатин: HR 1,22, 95% CI 0,82-1,80). Комбинированный режим сорафениба с паклитакселом и карбоплатином противопоказан при плоскоклеточном раке легких. Сорафениб в комбинации с гемцитабином и цисплатином не рекомендуется при плоскоклеточном раке легкого. Безопасность и эффективность сорафениба при немелкоклеточном раке легких не установлены. Взаимодействие между лекарствами. Путь UGT1A1: рекомендуется соблюдать осторожность при сочетании сорафениба с препаратами, которые метаболизируются/очищаются через путь UGT1A1 (например, иринотекан) (см. [Лекарственное взаимодействие]). Доцетаксел: Результаты предыдущих исследований показали, что доцетаксел (75 мг/м2 или 100 мг/м2) в комбинации с сорафенибом (0,2 г или 0,4 г, принимаемых дважды в день) (прием сорафениба прекращался на три дня до и после приема доцетаксела) приводил к увеличению AUC доцетаксела на 36%-80%. Рекомендуется соблюдать осторожность при сочетании данного препарата с доцетакселом (см. [Лекарственное взаимодействие]). Неомицин: может привести к снижению биодоступности сорафениба при использовании в комбинации с неомицином (см. [Лекарственное взаимодействие]). Влияние на вождение автомобиля и работу с механизмами: Исследования влияния сорафениба на вождение автомобиля и работу с механизмами отсутствуют. Нет данных о том, что сорафениб влияет на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. [Для беременных и кормящих женщин]. Беременность Адекватных, тщательно контролируемых исследований сорафениба у женщин во время беременности нет. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность, включая тератогенность. Сорафениб и его метаболиты пересекают плацентарный барьер у крыс, и существует гипотеза, что сорафениб может подавлять ангиогенез плода. Женщинам, имеющим детородный потенциал, следует рекомендовать использовать контрацептивы во время лечения. Пациентки детородного возраста должны быть проинформированы о возможных рисках препарата для плода, включая тяжелые пороки развития (тератогенность), нарушения развития и гибель плода (эмбриотоксичность). Избегайте применения сорафениба во время беременности. Применять у беременных женщин только в том случае, если терапевтическая польза перевешивает возможный вред для плода (см. [Меры предосторожности]). Женщины детородного возраста Исследования на животных показали, что сорафениб является тератогенным и эмбриотоксичным препаратом. Во время лечения и в течение как минимум 2 недель после окончания лечения следует использовать адекватную контрацепцию. Лактация Неизвестно, может ли сорафениб выделяться в человеческое молоко. Исследования на животных показали, что сорафениб и/или его метаболиты могут выделяться в грудное молоко. Поскольку многие препараты выделяются через грудное молоко, а влияние сорафениба на младенцев не изучено, женщинам следует прекратить грудное вскармливание на время лечения этим препаратом. Репродуктивная способность Исследования на животных показали, что сорафениб может нарушать репродуктивную способность как у самцов, так и у самок. Использование в педиатрии] Информация о безопасности и эффективности сорафениба у педиатрических пациентов отсутствует. Гериатрическое использование] Корректировка дозы в зависимости от возраста пациента (65 лет и старше), пола или веса не требуется. [Лекарственное взаимодействие]. Индукторы CYP3A4: Продолжение комбинации рифампицина и сорафениба привело к снижению AUC сорафениба в среднем на 37%. Другие индукторы CYP3A4 (например, онихомицин или онихомицин, широко известный как зверобой; фенитоин; карбамазепин; фенобарбитал и дексаметазон) могут ускорить метаболизм сорафениба и, следовательно, снизить концентрацию препарата сорафениб. Ингибиторы CYP3A4: Кетоконазол является сильным ингибитором CYP3A4. Средняя AUC сорафениба не изменилась у здоровых мужчин-добровольцев, принимавших кетоконазол (1 доза/день) в течение 7 дней подряд вместе с однократным приемом сорафениба в дозе 50 мг ежедневно. Поэтому маловероятно, что между ингибиторами CYP3A4 и сорафенибом существует клиническое фармакокинетическое взаимодействие. Субстраты CYP2C9: Варфарин является субстратом для CYP2C9, и влияние сорафениба на варфарин оценивалось путем сравнения пациентов, принимающих сорафениб, с плацебо. Средние значения PT-INR не изменились у пациентов, принимавших сорафениб в комбинации с варфарином, по сравнению с группой плацебо. Однако при совместном применении с варфарином пациенты должны регулярно контролировать показатели INR (см. [Меры предосторожности]). Селективные субстраты изоферментов CYP: мидазолам, декстрометорфан и омепразол являются субстратами цитохромов CYP3A4, CYP2D6 и CYP2C19, соответственно. Комбинация сорафениба с этими тремя препаратами в течение 4 недель не изменила их воздействие. Это говорит о том, что для этих изоферментов цитохрома P450 сорафениб не является ни ингибитором, ни индуктором. В клиническом исследовании совместный прием данного препарата с паклитакселом привел к увеличению, а не уменьшению воздействия 6-гидроксипаклитаксела, активного метаболита паклитаксела, метаболизируемого CYP2C8, in vivo. Эти данные позволяют предположить, что данный препарат не является ингибитором CYP2C8 in vivo. В другом клиническом исследовании совместное назначение этого препарата с циклофосфамидом привело к небольшому снижению воздействия циклофосфамида, но не системного воздействия 4-OH циклофосфамида (активного метаболита циклофосфамида, первоначально метаболизируемого CYP2B6), и эти данные позволяют предположить, что этот препарат не является ингибитором CYP2B6 in vivo. Комбинация с другими антинеопластическими средствами: В клинических испытаниях сорафениб сочетался с другими традиционными дозами антинеопластических средств, включая гемцитабин, цисплатин, оксалиплатин, паклитаксел, карбоплатин, капецитабин, адриамицин, доцетаксел, иринотекан и циклофосфамид. Сорафениб не оказывает клинически значимого влияния на лекарственный метаболизм гемцитабина, цисплатина, карбоплатина, оксалиплатина или циклофосфамида. Паклитаксел/карбоплатин: Паклитаксел (225 мг/м2) и карбоплатин (AUC=6) не оказывают существенного влияния на фармакокинетику паклитаксела при одновременном приеме (≤0,4 г дважды в день) (до и после приема паклитаксела/карбоплатина с прекращением приема данного продукта на 3 дня). Паклитаксел (225 мг/м2 каждые 3 недели) и карбоплатин (AUC=6) в комбинации с данным препаратом (0,4 г дважды в день без перерыва в приеме препарата) привели к увеличению воздействия сорафениба in vivo на 47%, паклитаксела in vivo на 29% и 6-гидроксипаклитаксела in vivo на 50%. Однако на фармакокинетику карбоплатина это не повлияло. Эти данные позволяют предположить, что при одновременном приеме паклитаксела и карбоплатина с данным препаратом (до и после приема паклитаксела/карбоплатина и после 3 дней прекращения приема данного препарата) коррекции дозы не требуется; в то время как клиническое значение повышенной экспозиции in vivo данного препарата и паклитаксела в комбинации и без прекращения приема данного препарата неизвестно. Капецитабин: Капецитабин (750 мг/м2-1050 мг/м2 дважды в день в 21-дневных циклах, вводимых в дни 1-14) в комбинации с данным препаратом (0,2 г или 0,4 г дважды в день без перерыва) не привел к значительному изменению воздействия данного препарата in vivo, однако капецитабин увеличивал воздействие in vivo на 15%-50%, а 5-ФУ увеличивал воздействие in vivo на 0%-52%. Клиническое значение слабого или умеренного увеличения воздействия капецитабина и 5-ФУ in vivo неизвестно. Адриамицин/иринотекан: комбинация сорафениба и адриамицина вызвала увеличение AUC адриамицина у пациентов на 21%. Поскольку активный метаболит иринотекана, SN-38, далее метаболизируется через ферментный путь UGT1A1, комбинация сорафениба и иринотекана привела к увеличению AUC SN-38 на 67%-120%, наряду с увеличением AUC иринотекана на 26%-42%. Клиническое значение, связанное с этим, неизвестно. (См. [Осторожно]). Доцетаксел: Доцетаксел (75 мг/м2 или 100 мг/м2 каждые 21 день) в комбинации с сорафенибом (0,2 г или 0,4 г, принимаемые дважды в день со 2-го по 19-й день 21-дневного цикла лечения) (прием сорафениба прекращался на три дня до и после приема доцетаксела) привел к увеличению значений AUC доцетаксела на 36%-80% и увеличению Cmax на 36%-80%. на 16%-32%. Рекомендуется соблюдать осторожность при использовании данного препарата в сочетании с доцетакселом. (См. [Меры предосторожности]). В сочетании с другими антибиотиками. Неомицин: Неомицин, несистемно всасывающийся антибиотик для уничтожения флоры ЖКТ, вызывает снижение экспозиции сорафениба за счет влияния на печеночно-кишечную циркуляцию сорафениба (см. раздел "Фармакокинетика, метаболизм и клиренс"). У здоровых добровольцев средняя биодоступность сорафениба снизилась на 54% после 5 дней лечения неомицином. Клиническое значение этого снижения неизвестно. Действие других антибиотиков не изучалось, и эффект снижения воздействия сорафениба, вызванный антибиотиками, вероятно, связан с нарушением активности глюкуронидазы. В сочетании с ингибиторами протонной помпы. Омепразол: Комбинация с омепразолом не влияет на фармакокинетику сорафениба и не требует корректировки дозы препарата сорафениб. [Передозировка наркотиков]. Специфического лечения передозировки сорафениба не существует. Максимальная доза сорафениба составляет 0,8 г два раза в день. Основными побочными эффектами, наблюдаемыми при этой дозе, являются диарея и кожные токсические реакции. При подозрении на передозировку препарат следует отменить, а пациенту назначить соответствующую поддерживающую терапию. Фармакология и токсикология Фармакологические эффекты Сорафениб является мультикиназным ингибитором Было показано, что он подавляет пролиферацию опухолевых клеток и оказывает антиангиогенное действие в исследованиях in vitro. Сорафениб ингибирует CRAF, BRAF, V600EBRAF, c-Kit, FLT-3 на мишенях опухолевых клеток и CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-β на мишенях опухолевых сосудов. Киназы RAF являются серин/треониновыми киназами, а c-Kit, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-β - тирозиновыми киназами. PDGFR-β - это тирозинкиназы, которые действуют на сигнальные пути опухолевых клеток, ангиогенез и апоптоз. Испытания in vivo показали, что он подавляет рост опухоли и ангиогенез в различных моделях рака человека, пересаженных обнаженным мышам, таких как гепатоцеллюлярная карцинома человека и почечно-клеточная карцинома. Токсикологические исследования Доклиническая безопасность сорафениба была оценена на мышах, крысах, собаках и кроликах. Испытания токсичности повторных доз показали легкие или умеренные изменения (дегенерация и регенерация) в различных органах. Влияние на кости и зубы наблюдалось после многократных доз у молодых и развивающихся собак, включая неравномерное утолщение эпифизарной пластинки бедренной кости при дозах до 600 мг/м2 площади поверхности тела (что в 1,2 раза превышает клинически рекомендуемую дозу 500 мг/м2 площади поверхности тела), уменьшение клеток костного мозга вблизи этой пластинки роста (0,2 г/м2/день) и изменения в составе зубов (600 мг/м2/день). У взрослых собак подобных результатов не наблюдалось. Мутагенность: сорафениб был генотоксичен при метаболической активации в анализе хромосомных аберраций in vitro с использованием клеток млекопитающих (яичники китайского хомячка). Цитогенетический тест in vitro (тест Эймса) был положительным в отношении промежуточного продукта в процессе производства, предельное содержание которого в препарате контролировалось на уровне менее 0,15%, а тест Эймса и микроядерный тест in vivo на мышах показали, что сорафениб не является генотоксичным (0,34% этого промежуточного продукта в исследуемом препарате). Канцерогенность: Испытания на канцерогенность сорафениба не проводились. Репродуктивная токсичность: Специальные тесты на фертильность на животных не проводились. В токсикологических тестах с многократным дозированием наблюдались изменения в репродуктивных органах животных, поэтому можно ожидать нарушения фертильности у самцов и самок. Типичные изменения включают дегенерацию и закупорку семенников, паратестиса, простаты и семенных пузырьков у крыс. Эти эффекты становятся более выраженными, когда суточная доза сорафениба достигает 150 мг/м2 площади поверхности тела (что эквивалентно 0,3 раза клинически рекомендуемой дозе в 500 мг/м2 площади поверхности тела). При дозах до 30 мг/м2/день в яичниках самок крыс наблюдался центральный некроз лютеинового тела и остановка развития фолликулов. У подопытных собак дегенерация сперматогенных протоков происходила при дозах до 600 мг/м2/день, а уменьшение количества спермы - при дозах до 1200 мг/м2/день. Эмбриотоксические, тератогенные эффекты, включая снижение массы тела матери и плода, повышение вероятности выкидыша и увеличение внешних и висцеральных пороков развития, наблюдались у крыс и кроликов при применении сорафениба. Неблагоприятные последствия для плода наблюдались у крыс и кроликов при пероральных дозах 6 мг/м2/день и 36 мг/м2/день, соответственно. [Фармакокинетика]. Средняя относительная биодоступность таблеток сорафениба составляла 38%-49% по сравнению с пероральным раствором. Период полураспада сорафениба составляет приблизительно 25-48 часов. Повторные дозировки в течение 7 дней позволяют достичь накопления в 2,5-7 раз больше по сравнению с однократным приемом. После 7 дней приема концентрация сорафениба в крови достигает стабильного состояния со средним отношением пика к валу менее 2. Распределение абсорбции Максимальная концентрация в крови достигается примерно через 3 часа после перорального приема сорафениба. Биодоступность одинакова при умеренной жировой диете и в состоянии голодания. Биодоступность сорафениба была снижена на 29% при высокожировой диете по сравнению с голоданием. Средние значения Cmax и AUC не увеличивались линейно при пероральных дозах выше 0,4 г дважды в день. In vitro сорафениб на 99,5% связывался с белками плазмы крови человека. Метаболизм и клиренс Сорафениб метаболизируется преимущественно в печени путем CYP3A4-опосредованного окисления и, кроме того, путем UGT1A9-опосредованного глюкуронидирования. Конъюгаты сорафениба могут быть разрушены глюкуронидазой из бактерий ЖКТ, что позволяет реабсорбировать неконъюгированный компонент сорафениба. Неомицин вмешивается в этот процесс в сочетании с сорафенибом, что приводит к снижению средней биодоступности сорафениба на 54%. При стабильных концентрациях в крови сорафениб составляет приблизительно 70-85% всех аналитов в плазме крови. Сорафениб имеет восемь известных метаболитов, пять из которых были обнаружены в плазме крови. Основным циркулирующим метаболитом сорафениба в плазме является пиридин-N-оксид. Испытания in vitro показали, что это вещество обладает сходной с сорафенибом потенцией и содержит примерно 9-16% аналитов в плазме крови в стабильном состоянии. После перорального приема 100 мг сорафениба (раствор) 96% препарата выводилось в течение 14 дней, из которых 77% выводилось с калом и 19% с мочой в виде гликозилированного метаболита. Пятьдесят один процент пролекарства был выведен с фекалиями, а в моче пролекарство обнаружено не было. Тесты на ингибирование ферментов Когда мидазолам, декстрометорфан и омепразол (субстраты цитохромов CYP3A4, CYP2D6 и CYP2C19 соответственно) назначались в клинической комбинации, 4 недели приема не изменили экспозицию этих препаратов in vivo. Это говорит о том, что данный продукт не является ни ингибитором, ни индуктором этих изоферментов цитохрома P450. Данные in vitro свидетельствуют о том, что сорафениб ингибирует метаболизм гликозидных кислот через пути UGT1A1 и UGT1A9. При совместном клиническом применении данного препарата с иринотеканом (активный метаболит которого SN-38 может дополнительно метаболизироваться по пути UGT1A1), это приводит к увеличению AUC SN-38 на 67%-120%. При сочетании этих препаратов с сорафенибом возможно повышение концентрации метаболических субстратов UGT1A1 и UGT1A9. Анализы in vitro показали, что сорафениб ингибирует CYP2B6 и CYP2C8 со значениями Ki 6 и 1-2 мкМ, соответственно. Совместное назначение этого препарата с паклитакселом привело к увеличению, а не уменьшению воздействия 6-гидроксипаклитаксела, активного метаболита паклитаксела, метаболизируемого CYP2C8, in vivo. Эти данные позволяют предположить, что данный препарат не является ингибитором CYP2C8 in vivo. Микросомальные анализы печени человека продемонстрировали конкурентное ингибирование CYP2C9 сорафенибом со значениями Ki 7-8 мкМ. Потенциальное влияние сорафениба на субстраты CYP2C9 было оценено путем комбинирования варфарина у пациентов (группы сорафениба и плацебо), и среднее изменение PT-INR относительно исходного уровня не было выше в группе сорафениба, чем в группе плацебо. Этот результат позволяет предположить, что сорафениб не является ингибитором CYP2C9 in vivo. Совместное назначение этого препарата с циклофосфамидом привело к небольшому снижению воздействия циклофосфамида, но не системного воздействия 4-OH циклофосфамида (активного метаболита циклофосфамида, первоначально метаболизируемого CYP2B6), и эти данные позволяют предположить, что этот препарат не является ингибитором CYP2B6 in vivo. ингибиторы CYP3A4 Кетоконазол, сильный ингибитор CYP3A4, назначался здоровым мужчинам-добровольцам в дозе 0,4 г один раз в день в течение 7 дней вместе с однократным приемом сорафениба в дозе 50 мг в день, и средние концентрации сорафениба в крови не изменились. Поэтому маловероятно, что сорафениб будет иметь клинические фармакокинетические взаимодействия с ингибиторами CYP3A4. Индукторы CYPase Активность CYP1A2 и CYP3A4 не изменилась после обработки сорафенибом культивированных гепатоцитов человека. Это позволяет предположить, что сорафениб вряд ли является индуктором CYP1A2 и CYP3A4. Одновременный клинический прием сорафениба и рифампицина привел к среднему снижению значений AUC сорафениба на 37%. Другие индукторы активации фермента CYP3A4 (например, зверобой продырявленный, широко известный как зверобой продырявленный, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и дексаметазон) также могут увеличивать метаболизм сорафениба и тем самым снижать его концентрацию. Комбинации с другими антинеопластическими средствами В клинических испытаниях сорафениб использовался в комбинации с другими традиционными дозами антинеопластических средств, включая гемцитабин, цисплатин, оксалиплатин, паклитаксел, карбоплатин, капецитабин, адриамицин, доцетаксел, иринотекан и циклофосфамид. Сорафениб не оказывает клинически значимого влияния на лекарственный метаболизм гемцитабина, цисплатина, карбоплатина, оксалиплатина или циклофосфамида. Паклитаксел (225 мг/м2) и карбоплатин (AUC=6) не оказывают существенного влияния на фармакокинетику паклитаксела при одновременном приеме (≤0,4 г дважды в день) (до и после приема паклитаксела/карбоплатина с прекращением приема данного препарата на 3 дня). Паклитаксел (225 мг/м2 каждые 3 недели) и карбоплатин (AUC=6) в комбинации с данным препаратом (0,4 г дважды в день без перерыва в приеме препарата) привели к увеличению воздействия сорафениба in vivo на 47%, паклитаксела in vivo на 29% и 6-гидроксипаклитаксела in vivo на 50%. Фармакокинетика карбоплатина не влияет на фармакокинетику препарата. Эти данные позволяют предположить, что при использовании паклитаксела и карбоплатина вместе с данным препаратом (до и после паклитаксела/карбоплатина, с прекращением приема данного препарата в течение 3 дней) коррекции дозы не требуется; в то время как клиническое значение повышенной in vivo экспозиции данного препарата и паклитаксела при сочетании "и" не прекращении приема данного препарата неизвестно. Капецитабин (750 мг/м2-1050 мг/м2 дважды в день в 21-дневных циклах, вводимых в дни 1-14) в комбинации с паклитакселом (0,2 или 0,4 г дважды в день без перерыва) не привел к значительным изменениям экспозиции паклитаксела in vivo, однако экспозиция капецитабина in vivo составила 15%-50% увеличение и 0%-52% увеличение воздействия 5-ФУ in vivo. Клиническое значение слабого или умеренного увеличения воздействия капецитабина и 5-ФУ in vivo неизвестно. Комбинация сорафениба и адриамицина вызвала увеличение AUC адриамицина у пациентов на 21%. Комбинация сорафениба и иринотекана приводила к увеличению AUC SN-38 на 67%-120% и AUC иринотекана на 26%-42% вследствие дальнейшего метаболизма активного метаболита иринотекана через ферментный путь UGT1A1. Клиническое значение, связанное с этим, неизвестно. Доцетаксел (75 мг/м2 или 100 мг/м2 каждые 21 день) в комбинации с сорафенибом (0,2 г или 0,4 г, вводимые дважды в день со 2 по 19 день 21-дневного цикла лечения) (прием сорафениба прекращался на три дня во время приема доксорубицина) привел к увеличению AUC доксорубицина на 36%-80% и 16%-... 32%. Рекомендуется соблюдать осторожность при сочетании данного препарата с доксорубицином. Комбинация с другими антибиотиками Неомицин, несистемно всасывающийся антибиотик, используемый для уничтожения флоры ЖКТ, вызывает снижение экспозиции сорафениба за счет влияния на печеночно-кишечную циркуляцию сорафениба (см. раздел "Фармакокинетика, метаболизм и клиренс"). Клиническое значение снижения средней биодоступности сорафениба на 54% после 5 дней лечения неомицином у здоровых добровольцев неизвестно. Влияние других антибиотиков не изучалось, и эффект снижения воздействия сорафениба, вызванный антибиотиками, вероятно, связан с нарушением активности глюкуронидазы. Комбинация с ингибиторами протонной помпы Омепразол Комбинация с омепразолом не влияет на фармакокинетику сорафениба и не требует корректировки дозы препарата сорафениб. Фармакокинетика в особых группах населения Пожилые люди (65+ лет), пол Демографические данные свидетельствуют об отсутствии необходимости корректировки дозы в зависимости от возраста или пола пациента. Педиатрические пациенты Фармакокинетические данные для педиатрических пациентов отсутствуют. Пациенты с печеночной недостаточностью Сорафениб в основном очищается печенью. Воздействие препарата на пациентов с легкой (Child-PughA) или умеренной (Child-PughB) гепатоцеллюлярной карциномой Пациенты с печеночной недостаточностью имеют тот же диапазон воздействия, что и пациенты без печеночной недостаточности. Экспозиция находится в пределах диапазона колебаний для пациентов без нарушения функции печени. Лекарственный метаболизм сорафениба у пациентов с негепатоцеллюлярной карциномой с Child-PughA и Child-PughB был схож с метаболизмом здоровых добровольцев. Фармакокинетические исследования сорафениба у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (Child-PughC) не проводились. Пациенты с почечной недостаточностью В исследовании клинической фармакологии фармакокинетика сорафениба (разовая доза 0,4 г) оценивалась у пациентов с нормальной функцией почек, пациентов с легким нарушением функции почек (CrCL 50-80 мл/мин), пациентов с умеренным нарушением функции почек (CrCL 30-50 мл/мин) и пациентов с тяжелым нарушением функции почек без диализа (CrCL<30 мл/мин) (n=8/группа). ) была оценена фармакокинетика. На фармакокинетику сорафениба не повлияла гипералгезия. Для пациентов с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек, не нуждающихся в диализе, корректировка дозы не требовалась. Гонка Фармакокинетический анализ испытания 11559 показал медленную фазу абсорбции, длительную фазу элиминации и относительно плоскую кривую "лекарство-время" для сорафениба. Существовали значительные индивидуальные различия в фармакокинетических параметрах сорафениба и его метаболитов. В данном исследовании Cmax и AUC (0-12 ч) сорафениба в тайваньской и материковой популяциях были схожи со значениями в японской популяции, и наблюдалось значительное совпадение диапазона измеряемых данных между этими группами. Фармакокинетический анализ исследования 11849 (24 случая) был аналогичен результатам нескольких предыдущих исследований, при этом устойчивая концентрация в плазме достигалась на 7 день приема препарата и была относительно стабильной в течение всего периода лечения. Данные по метаболизму препарата соответствовали результатам японского исследования (исследование 10875): Cmax,ss и AUCss сорафениба составляли 3-4 мг/л и 30 мг/л, соответственно. Относительные количества каждого метаболита также соответствовали результатам японского и кавказского исследований. Фармакокинетика сорафениба у китайских пациентов была схожа с таковой в других исследуемых популяциях. Испытание 12162 представляло собой фармакокинетическое исследование на здоровых добровольцах с основной целью сравнить воздействие сорафениба в кавказской и азиатской популяциях. Он был назначен здоровым, соответствующим возрасту субъектам в контролируемых условиях в состоянии голодания и без сопутствующего совместного приема, который мог бы привести к фармакокинетическим нарушениям. В исследование были включены японские и китайские испытуемые, представляющие азиатские этнические группы. В исследовании приняли участие 40 японцев, 38 китайцев и 40 европеоидов. Данные исследования показали, что экспозиция сорафениба (AUC) была на 30% ниже у лиц азиатской расы, чем у лиц кавказской расы. По сравнению с лицами европеоидной расы, средняя геометрическая величина AUC сорафениба в плазме крови была на 25% ниже у японцев и на 35% ниже у китайцев. Разница, наблюдаемая между японскими испытуемыми и европеоидами в данном исследовании (25%), была ниже, чем ранее зарегистрированное значение (45%). Не было существенной разницы между средней Cmax японских и кавказских испытуемых, а средняя Cmax китайских испытуемых была на 16% ниже, чем у кавказских. Фармакокинетические различия, наблюдаемые во время межэтнического фармакокинетического сравнения однократной дозы и межэтнического фармакокинетического сравнения в стационарном состоянии, соответствовали популяционной фармакокинетической оценке. Популяционные фармакокинетические модели для сорафениба были разработаны на основе данных семи одноагентных клинических исследований I фазы, проведенных на онкологических больных, и вспомогательных данных, полученных на здоровых людях. В наборе данных первичного анализа большинство (64,7%, n=191) составляли лица европеоидной расы, за ними следовали 21,4% азиатов (японцы). Результаты популяционного фармакокинетического анализа (в котором особое внимание уделялось этническим различиям) показали, что у японских пациентов экспозиция была на 28,9% ниже, чем у кавказских. Однако кривые "лекарство-время", смоделированные для азиатов и кавказцев на основе окончательной модели, совпадали, что говорит о том, что фармакокинетические различия между двумя этническими группами могут не быть клинически значимыми. В связи с высокой степенью индивидуальных различий в фармакокинетике у разных пациентов и большим совпадением значений AUC и Cmax у азиатов и кавказцев, небольшие видимые различия в системном воздействии сорафениба могут не иметь клинического значения, учитывая схожие данные по эффективности и безопасности для азиатских и кавказских пациентов с почечно-клеточной карциномой. [Хранение]. Хранить при температуре ниже 25°C в герметичном контейнере. Упаковка Полиамид/алюминий/ПВХ холодного прессования твердые фармацевтические композитные жесткие таблетки, фармацевтическая алюминиевая фольга 10 таблеток/таблетка х 3 таблетки/коробка, 10 таблеток/таблетка х 4 таблетки/коробка, 10 таблеток/таблетка х 6 таблеток/коробка. [Дата истечения срока действия]. 36 месяцев 【Стандарт исполнения】 【 Номер утверждения [Лицензиат по маркетингу лекарственных средств Название: Chongqing Yuyou Pharmaceutical Co. Зарегистрированный адрес: № 100, проспект Сингуан, город Рэнхэ, район Юбэй, Чунцин. Производитель Название компании: Chongqing Yuyou Pharmaceutical Co. Адрес: № 100, проспект Сингуан, город Рэнхэ, район Юбэй, Чунцин. Почтовый индекс: 401121 Номер телефона: (023) 67518018 Номер факса: (023) 67527018 Веб-адрес: www.yaopharma.com