Патогенез пептических язв очень сложен, и часто считается, что язвы возникают из-за дисбаланса между повреждающими и защитными факторами. Еще в 1910 году Шварц предположил, что «не может быть язвы без желудочной кислоты», поэтому роль желудочной кислоты всегда была доминирующей в патогенезе пептических язв. С 1982 года, когда Уоррен и Маршалл впервые выделили Helicobacter pylori (Hp) из слизистой оболочки желудка пациентов с хроническим активным гастритом, многочисленные исследования продемонстрировали тесную связь между Hp и пептическими язвами, а роль Hp в патогенезе язвенной болезни оспаривала желудочная кислота, по знаменитым словам Шварца Знаменитое высказывание Шварца «нет язв без желудочной кислоты» используется и сегодня, но к патогенезу язв следует добавить «нет язв и рецидивов язв без Hp». Открытие Hp стало революцией в этиологии и лечении пептических язв, позволив врачам излечивать пептические язвы с помощью антибиотикотерапии, и именно за это великое открытие два австралийских ученых, Уоррен и Маршалл, были удостоены Нобелевской премии по физиологии или медицине в 2005 году. 1. тесная связь между H. pylori и язвенной болезнью (1) У пациентов с язвенной болезнью отмечается высокая частота обнаружения Hp Частота заражения Hp превышает 50% во всем мире, а в некоторых слаборазвитых районах частота заражения Hp может превышать 80%, эпидемиологические исследования в Китае показывают, что частота заражения Hp в различных регионах Китая составляет 40%-90%, в среднем 59%. Риск развития язвы двенадцатиперстной кишки у людей, инфицированных Hp, более чем в 9 раз выше, чем у людей, не инфицированных Hp. Большинство исследований показывают, что более 80% или даже 100% пациентов с дуоденальными язвами имеют инфекцию Hp и более 60% пациентов с язвами желудка имеют инфекцию Hp, особенно в развивающихся странах, где распространенность инфекции Hp высока и частота выявления Hp у пациентов с пептическими язвами выше. (2) Эрадикация Hp может ускорить заживление язвы и уменьшить рецидив язвы У пациентов с пептической язвой, инфицированных Hp, заживление язвы задерживается, и ежегодный уровень рецидивов у пациентов с язвой, излеченных только обычной кислотоподавляющей терапией, может достигать от 40% до 80%, в то время как ежегодный уровень рецидивов язвы после эрадикации Hp составляет менее 5% Инфекция Hp является важным фактором персистирующей язвы, и многие исследования показали, что эрадикация Hp может ускорить заживление персистирующей язвы. Многие исследования показали, что эрадикация Hp ускоряет заживление персистирующих язв и снижает высокую частоту их рецидивов. Это самое убедительное доказательство того, что Hp играет роль в патогенезе язв. 2. Патогенез H. pylori при язвенной болезни Механизм повреждения гастродуоденальной слизистой оболочки H. pylori очень сложен, и в настоящее время существует пять основных теорий: (1) «Теория протекающей крыши»: Гудвин сравнивает воспаленную слизистую желудка с протекающей крышей. В результате повреждения слизистой оболочки происходит ее дальнейшее разрушение и образование язв. После лечения кислотоподавляющими препаратами кислота в желудке подавляется, и язва заживает, но только на короткий период времени, поскольку протекающая крыша не восстанавливается и естественное течение язвенной болезни не изменяется. При естественном течении пептических язв частота рецидивов язв составляет >70%. Если лечение направлено на Hp, связанный с воспалением и язвой (эрадикация Hp), вероятность рецидива язвы снижается. Поэтому только путем восстановления слизистой, т.е. ремонта крыши, можно добиться долгосрочной защиты от дождя, т.е. излечения язвенной болезни. (2) «Теория, связанная с гастрином»: Леви предполагает, что уреаза, выделяемая Hp, может гидролизовать мочевину с образованием аммиака, а облако аммиака, образующееся вокруг Hp, может повысить pH желудочного синуса, что вызывает увеличение секреции гастрина и, таким образом, увеличение секреции желудочной кислоты, которая играет важную роль в образовании язв двенадцатиперстной кишки. (3) Теория желудочной эпителиальной метаплазии: Hp вызывает повреждение слизистой и приводит к образованию дуоденальных язв, колонизируя эпителий желудочной метаплазии в двенадцатиперстной кишке. Метаплазия желудочного эпителия в двенадцатиперстной кишке является предпосылкой для колонизации Hp и образования язвы, а токсины и разрушительные ферменты, выделяемые Hp, и стимулируемый им иммунный ответ приводят к развитию воспаления двенадцатиперстной кишки. Язвы развиваются в результате снижения толерантности воспаленной слизистой к воздействию других ульцерогенных факторов, либо сильное воспаление само по себе приводит к образованию язв. В двенадцатиперстной кишке Hp колонизирует только участки желудочной эпителиальной метаплазии, что является убедительным доказательством этой теории. (4) Теория вымывания медиаторов: было показано, что инфекция Hp приводит к высвобождению различных воспалительных медиаторов, включая вакуолярный токсин, ацетальдегид, фактор, активирующий тромбоциты, интерлейкины и т.д. Эти воспалительные медиаторы вымываются в двенадцатиперстную кишку во время опорожнения желудка и вызывают повреждение слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки. Вместе с тем, что Hp может колонизировать слизистую оболочку двенадцатиперстной кишки с желудочной эпителиальной метаплазией, это объясняет присутствие Hp в основном в желудочном синусе, но может привести к развитию дуоденальных язв. (5) Теория иммунного повреждения: Hp вызывает язвы через иммунные механизмы. Эта теория предполагает, что повреждение слизистой является результатом устойчивого иммунного ответа, вызванного неспособностью уничтожить Hp, что может привести к ряду иммунных реакций от острого воспаления до гуморального и клеточного иммунитета, и привести к развитию повреждения слизистой. Открытие Hp в настоящее время хорошо документировано как серьезное изменение в патогенезе пептических язв, и поэтому стратегия лечения значительно изменилась с изменением патогенеза пептических язв. Современная стратегия лечения язвенной болезни должна быть тройной: подавление желудочной кислоты, уничтожение Нр и защита слизистой желудка. Эти три принципа необходимо соблюдать для того, чтобы добиться излечения язвы. 4. Показания к эрадикационному лечению H. pylori (1) Консенсусное мнение на Тонгченгской конференции 2003 года в Китае: на этой конференции в список обязательного лечения были включены Hp-положительные пептические язвы (активные или неактивные, с осложнениями или без), ранний послеоперационный рак желудка, лимфома слизисто-ассоциированной лимфоидной ткани желудка и хронический гастрит со значительными нарушениями. (2) Консенсусное мнение Европейской конференции во Флоренции 2005: Эта конференция расширила показания к эрадикации Нр и в дополнение к показаниям, перечисленным выше в консенсусном мнении Тонгченгской конференции в Китае, включила следующие показания в качестве показаний с уровнем рекомендации А, т.е. Нр-положительная неязвенная диспепсия, пациенты, длительно принимающие аспирин, должны быть проверены и эрадированы на Нр, если у них кровотечение, эрадикация Нр может остановить прогрессирование атрофического гастрита. Эрадикация Hp может остановить прогрессирование атрофического гастрита и потенциально уменьшить атрофию, эрадикация Hp может предотвратить предраковые поражения слизистой оболочки желудка. Хотя существует множество вариантов лечения инфекции Hp, лишь немногие из них действительно эффективны, имеют мало побочных эффектов и имеют адекватную цену. Рекомендуются три основные схемы лечения первой линии, а именно тройная комбинация висмута, PPI (ингибитор протонной помпы) или RBC (ранитидин цитрат висмута) плюс два антибиотика. Тройная комбинация препарата ИПП и двух антибиотиков является наиболее эффективной комбинацией лекарств с широким клиническим применением в последние годы. Сильное кислотоподавляющее действие ИПП повышает значение рН в желудке и усиливает действие антибиотиков; ИПП обладает повышенной активностью в кислой среде и может проникать через слизь и связываться с поверхностной уреазой, подавляя активность уреазы и достигая эффекта ингибирования и эрадикации Нр; в настоящее время широко используются следующие ИПП омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол, эзомепразол и др. Кроме того, многие исследования показали, что тройная терапия РБК превосходит тройную терапию ИПП в лечении лекарственно-устойчивых штаммов Hp. Основные антибиотики, используемые в настоящее время, включают амоксициллин, кларитромицин, метронидазол, фуразолидон и тетрациклин. В связи с растущей проблемой устойчивости Hp к антибиотикам, особенно устойчивости Hp к метронидазолу, которая в Китае приближается к 80%, большинство исследований показывают, что предпочтительной схемой лечения должна быть тройная терапия ИПП в сочетании с амоксициллином и кларитромицином (стандартная доза ИПП, амоксициллин 1000 мг, кларитромицин 250-500 мг, дважды в день в течение 7-14 дней). В качестве альтернативы для снижения стоимости лечения можно рассмотреть возможность применения RBC (350 мг дважды в день)/PPI в сочетании с фуразолидоном (100 мг 2-3 раза в день) и амоксициллином/кларитромицином. У пациентов, которые не прошли терапию первой линии и переходят к лечению второй линии, ИПП и висмут могут в определенной степени преодолеть первичную резистентность Hp и избежать развития вторичной резистентности, поэтому четверная терапия ИПП в сочетании с висмутом используется в качестве второй линии или восстановительной терапии в национальных и региональных консенсусах по Hp. Нр-инфекция играет важную роль в патогенезе пептических язв, но некоторые пептические язвы не связаны с Нр-инфекцией, и эти язвы могут быть связаны с нарушением слизистого барьера желудка вследствие длительного приема таких препаратов, как аспирин/НСИД, которые являются важными независимыми возбудителями пептических язв, и Нр-инфекции, в то время как некоторые язвы развиваются без какой-либо из этих причин. Кроме того, некоторые язвы не связаны ни с одной из этих причин. Заболеваемость Нр-инфекцией начала снижаться в развитых странах и регионах по мере того, как исследования Нр и эрадикационная терапия Нр у больных язвенной болезнью стали более распространенными. Заболеваемость растет. Например, в исследовании 2260 пациентов язвы, связанные с Нр, были обнаружены в 53% из 271 дуоденальной язвы, язвы, связанные с НПВС, — в 10%, язвы, не связанные с Нр, не связанные с НПВС, — в 29%, а коинфекция с Нр и НПВС — у 8% пациентов. Поэтому, прежде чем принимать решение о лечении пациента с целью эрадикации Hp, важно подтвердить наличие Hp-инфекции и определить стратегию лечения, исходя из причины язвенной болезни пациента, а не слепо назначать пациенту антибиотикотерапию.