Как и в Китае, в Европе преобладает рак желудка на поздних стадиях, причем более 50% пациентов находятся на III и IV стадиях. Мнения о лечении также схожи с нашими: европейские коллеги отдают предпочтение радикальной операции D2 и периоперационной химиотерапии, а по поводу радиотерапии высказываются сдержанно. Поэтому европейские рекомендации могут быть особенно актуальны для нас.
Руководство по клинической практике ESMO 2010 года по диагностике, лечению и последующему наблюдению рака желудка (далее — Руководство) было обновлено на основе результатов многочисленных клинических исследований по диагностике, стадированию, лечению и последующему наблюдению рака желудка, и эти рекомендации, несомненно, будут иметь большое значение для руководства нашей клинической практикой.
Лечение ограниченного рака желудка
Хирургическое лечение
Хирургическая резекция остается единственным эффективным средством потенциального уничтожения раннего рака желудка, а объем хирургической резекции зависит от предоперационного стадирования.
Четким показанием к эндоскопической резекции слизистой оболочки (ЭРСО) является внутрислизистый рак без изъязвлений, с хорошо дифференцированной опухолевой тканью и диаметром опухоли ≤2 см [класс доказательств III, рекомендация класса А].
Радикальная операция по удалению рака желудка показана пациентам с раком желудка Ib — III стадии. Субтотальная гастрэктомия целесообразна, если расстояние между проксимальным краем разреза и пищеводно-желудочным переходом составляет более 5 см невооруженным глазом, в остальных случаях следует выполнять тотальную гастрэктомию [Класс доказательств III, рекомендация класса А].
Результаты обсервационного исследования и рандомизированного испытания в Восточной Азии показали, что иссечение лимфатических узлов D2 с резекцией лимфатических узлов N1 и N2 превосходит иссечение лимфатических узлов D1 [класс доказательств II, рекомендация класса B]. В настоящее время консенсус заключается в том, что диссекция лимфатических узлов D2 должна быть стандартом лечения, выполняемым для подходящих пациентов специалистами-хирургами в лечебных центрах, имеющих опыт хирургического и послеоперационного ведения. Из этого следует, что для хирургов на Западе, особенно в Европе, как и для нас, операция D2 является стандартом лечения пациентов с резектабельным раком желудка.
Периоперационная химиотерапия
Что касается химиотерапии, рандомизированное исследование в Великобритании показало, что три цикла предоперационной и послеоперационной терапии эпирубицин + цисплатин + непрерывная внутривенная инфузия 5-фторурацила (режим ECF) увеличили 5-летнюю выживаемость (OS) для пациентов с ограниченным раком желудка до 36,3%, что значительно лучше, чем 23,0%, достигнутых только при хирургическом вмешательстве. Преимущество периоперационного лечения с использованием режима ECF перед хирургическим вмешательством в значительном улучшении выживаемости пациентов было подтверждено в исследовании FFCD [класс доказательств I, уровень рекомендаций A]. В настоящее время в Великобритании и некоторых странах Европы предоперационные режимы ЭКФ являются стандартом лечения.
Учитывая, что капецитабин не менее эффективен, чем 5-фторурацил при распространенном раке желудка, и что капецитабин вводится перорально и не требует прокладки центральной венозной линии, большинство медицинских центров используют эпирубицин + цисплатин + капецитабин (режим ECX) в качестве периоперационной химиотерапии выбора [класс доказательств IV, рекомендация класса С].
Послеоперационная химиорадиотерапия
Что касается химиорадиотерапии, североамериканское исследование показало, что пять циклов послеоперационной химиотерапии 5-фторурацилом + кальций фолиевой кислоты, проводимой до, во время и после радиотерапии (45 Гр/25 доз/5 недель), увеличили 5-летнюю OS пациентов примерно на 15% [класс доказательств I, уровень рекомендаций А]. Эта схема послеоперационной радиотерапии стала стандартной в США, но не получила широкого распространения в Европе, учитывая потенциальные токсические эффекты абдоминальной химиолучевой терапии и влияние на результаты хирургического лечения.
Примечательно, что только около 10% пациентов в этом североамериканском исследовании подверглись иссечению лимфатических узлов D2, остальные 36% — иссечению лимфатических узлов D1 и 54% — иссечению лимфатических узлов D0, и пациенты с иссечением лимфатических узлов D0/D1 получили больше пользы от послеоперационной лучевой терапии, хотя существенной разницы не было [Класс доказательств II, рекомендация класса В]. Результаты этого исследования позволяют предположить, что улучшение выживаемости при послеоперационной радиотерапии может быть компенсацией за неполную хирургическую резекцию.
В настоящее время в Корее проводится исследование цисплатина в комбинации с капецитабином ± радиотерапия (ARTIST) с целью изучения роли радиотерапии в послеоперационном лечении рака желудка. Результаты по безопасности подтвердили, что радиотерапия не увеличила частоту побочных эффектов, а окончательный результат выживаемости является многообещающим.
Адъювантная химиотерапия
Недавний метаанализ показал преимущество адъювантной химиотерапии для выживания пациентов с послеоперационным раком желудка, причем адъювантная химиотерапия показала значительное клиническое преимущество в пяти исследованиях, проведенных за пределами Азии (HR=0,74, 95% ДИ 0,64-0,8), по сравнению с 14 исследованиями, проведенными за пределами Азии (HR=0,90, 95% ДИ 0,85-0,96).
Неоадъювантная лучевая терапия
Теоретически, неоадъювантная радиотерапия превосходит послеоперационные стратегии лечения, но неоадъювантная радиотерапия при раке желудка все еще находится в исследовательской фазе испытаний, и для дальнейшего изучения ее терапевтической ценности при раке желудка необходимы рандомизированные контролируемые клинические исследования.
Лечение метастатического рака желудка
Лечение первой линии
Паллиативная химиотерапия должна проводиться пациентам с раком желудка IV стадии, поскольку она значительно улучшает качество жизни и выживаемость по сравнению с лучшим поддерживающим лечением [класс доказательств I, рекомендация класса А].
Наиболее широко используются двухлекарственные схемы, содержащие платину и флуороурацил, а по поводу трехлекарственных комбинаций до сих пор ведутся споры. Мета-анализ подтвердил, что трехлекарственная комбинация с антрациклином в дополнение к двухлекарственной схеме, включающей платину и фторурацил, обеспечивает значительное преимущество в выживании [класс доказательств I, уровень рекомендаций A], причем схема ECF является наиболее эффективной и хорошо переносимой.
Трехлекарственный режим в сочетании с доцетакселом на фоне двухлекарственного режима 5-фторурацила и цисплатина (PF) был более эффективным, чем режим PF, но токсические эффекты 3-недельного режима доцетаксела были выше, частота нейтропении достигала 29%. Другое рандомизированное исследование фазы II показало, что цисплатин + 5-фторурацил или капецитабин в сочетании с еженедельным режимом доцетаксела достигли эффективности, сходной с 3-недельным режимом, при меньших токсических эффектах.
Иринотекан в сочетании с 5-фторурацилом + кальций фолиевой кислоты имеет схожую эффективность с режимом PF и также может быть вариантом лечения для селективных пациентов.
Что касается режима ECF, то в ходе исследования, проведенного в Великобритании, сравнивались эффективность и безопасность режима ECF и трех его альтернатив (EOF, ECX, EOX) в первой линии лечения распространенного рака желудка с использованием капецитабина (X) вместо 5-фторурацила (F) и/или оксалиплатина (O) вместо цисплатина (C). Результаты показали, что эффективность схем ECX, EOF (эпирубицин + оксалиплатин + 5-фторурацил) и EOX (эпирубицин + оксалиплатин + капецитабин) не уступала эффективности схемы ECF. OS была значительно выше при использовании схемы EOX по сравнению со схемой ECF (11,2 месяца против 9,9 месяца, HR=0,80, 95% ДИ 0,66-0,97, p=0,02). Сопутствующая схема лечения оксалиплатином вместо цисплатина привела к значительному снижению частоты тромбоэмболии (7,6% против 15,1%, P=0,0003). Кроме того, схема ECX является подходящим вариантом для пациентов с распространенным раком желудка, поскольку позволяет избежать центрального венозного введения, сократить госпитализацию и сопутствующие расходы.
Другие исследования также подтвердили, что капецитабин может заменить 5-фторурацил [класс доказательств I, уровень рекомендаций А], а оксалиплатин может заменить цисплатин [класс доказательств I, уровень рекомендаций А], и что эта замена не снижает эффективность при уменьшении токсических эффектов. Мета-анализ показал, что капецитабин улучшает OS лучше, чем внутривенная инфузия 5-фторурацила в двух- и трехлекарственных схемах лечения распространенного рака желудка [класс доказательств I, рекомендация класса А].
Целевые методы лечения
При целевой терапии добавление трастузумаба к цисплатину в сочетании с флуороурацилом значительно улучшило показатели ремиссии, медиану выживаемости без прогрессирования и медиану OS у пациентов с рецептором эпидермального фактора роста человека 2 (HER2)-позитивным раком желудка (13,8 месяцев против 11,1 месяцев, HR=0,74, 95% CI 0,60-0,91, p=0,0048) [класс доказательств I, степень B Рекомендуется]. Поэтому пациентам с HER2-положительным раком желудка следует назначать таргетную терапию в сочетании с трастузумабом.
Несколько исследований продолжают изучать роль других молекулярно-направленных агентов, таких как цетуксимаб, панитумумаб или бевацизумаб, в комбинации с химиотерапией в лечении распространенного рака желудка.
Лечение второй линии
Для пациентов с распространенным раком желудка или комбинированным раком пищевода, прогрессирующим в течение 6 месяцев после химиотерапии первой линии, одно исследование показало, что иринотекан значительно увеличил медиану OS пациентов по сравнению с лучшим поддерживающим лечением (4,0 месяца против 2,4 месяца, HR=0,48, 95% CI 0,25-0,92, p=0,023) [класс доказательств II, рекомендация класса B]; для пациентов с прогрессированием заболевания после терапии первой линии они должны активно рассматриваться для участия в клинических испытаниях; для пациентов с рецидивом >3 месяцев после лечения первой линии рассмотреть возможность проведения лечения пациентами с предыдущим режимом химиотерапии.
Пожилые пациенты
Пожилые пациенты в возрасте ≥70 лет часто исключаются из клинических исследований; однако объединенный анализ показал, что эффективность и переносимость паллиативной химиотерапии у пожилых пациентов существенно не снижается. Таким образом, пожилой возраст не является противопоказанием к паллиативной химиотерапии [Класс доказательств II, рекомендация уровня B], но такие факторы, как сопутствующие заболевания, функциональное состояние органов и состояние физической формы пожилых пациентов должны быть полностью учтены.
■ Резюме
Как видно из обновленных рекомендаций Руководства, капецитабин занимает важное место в химиотерапии как ограниченного рака желудка, так и метастатического рака желудка. Предполагается, что по мере развития клинической практики и более широкого распространения в клинике схем ECX и EOX роль капецитабина в лечении рака желудка будет подкрепляться более весомыми медицинскими доказательствами.