ВПЧ-инфекция вызывает доброкачественные поражения кожи и слизистых оболочек и многие злокачественные опухоли, такие как рак шейки матки и опухоли ротоглотки. ВПЧ-инфекция стимулирует иммунную систему хозяина (внутренний и адаптивный иммунитет) к выработке определенного иммунного ответа; ВПЧ также уклоняется от наблюдения и клиренса иммунной системой хозяина с помощью различных механизмов иммунного бегства. Взаимодействие между ВПЧ и иммунной системой хозяина определяет различные клинические проявления ВПЧ-инфекции (клинически бессимптомные или персистирующие поражения или даже рак). В этой статье мы рассмотрим ход исследований иммунного ответа хозяина и механизмов иммунного бегства ВПЧ после ВПЧ-инфекции. ВПЧ-инфекция и врожденный иммунный ответ Врожденный иммунитет, также известный как естественный иммунитет, является первым барьером организма против микробной инфекции, очищая около 90% вторгающихся патогенов и активируя скромный адаптивный иммунитет. Начало и активация врожденного иммунитета зависит от роли рецепторов распознавания образов, таких как сигнальные пути Toll-подобных рецепторов (TLR), дендритных клеток (DCs), фагоцитов и различных цитокинов. Жизненный цикл ВПЧ и инициация врожденного иммунитета ВПЧ инфицирует базальные кератиноциты (БК) через микроскопические разрывы в эпителии (без вторжения в базальную мембрану), а внутриэпителиальный жизненный цикл ВПЧ позволяет ему уклоняться от распознавания и иммунного ответа со стороны врожденной иммунной системы хозяина. Экспрессия генов ВПЧ и синтез белка ограничены КС, а сборка и созревание вируса происходят в хорошо дифференцированных клетках сквамозного эпителия. Поэтому вирусным антигенам ВПЧ трудно связаться и распознаться антигенпрезентирующими клетками в инфицированной области, и они с меньшей вероятностью инициируют внутренний иммунный ответ и активируют адаптивный иммунитет, что позволяет ВПЧ размножаться и персистировать в инфицированной области. ВПЧ-инфекция и TLR Три рецептора распознавания образов привлекли особое внимание: TLR, NOD-подобные рецепторы и RIG-I-подобные рецепторы. Исследования показали, что сигнальный путь TLR может быть изменен во время ВПЧ-инфекции, но механизм и значение этого неясны. Пептид E7 ВПЧ11 не активирует эффективно моноцитарные ДК, но агонисты TLR способствуют активации этих ДК, и существует гипотеза, что сигнальный путь TLR играет важную роль в активации ДК пептидом E7. Однако результаты исследований экспрессии TLR при ВПЧ-инфекции, ассоциированной с заболеваниями шейки матки, противоречивы. белки hpv E6 и E7 могут задерживать иммунный ответ хозяина путем снижения экспрессии TLR9 клеток рака шейки матки через убиквитин-протеасомный путь. yu et al. показали, что экспрессия TLR4 и TLR9 была снижена при цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) и сквамозной эпителиальной инвазивной карциноме. Предполагается, что белки ВПЧ могут вызывать снижение транскрипции и экспрессии TLR, тем самым подавляя внутренний иммунный ответ. Однако было также предположено, что экспрессия TLR5 и TLR9 повышена в клеточных линиях CIN степени 2/3 и рака шейки матки. Поэтому экспрессия TLR при ВПЧ-ассоциированных заболеваниях и его роль в патогенезе ВПЧ-ассоциированных заболеваний еще требуют дальнейшего изучения. ВПЧ-инфекция и ДК Исследования показали значительное снижение количества специализированных антигенпрезентирующих клеток — клеток Лангерганса (КЛ) в месте ВПЧ-инфекции, и предположили, что это может быть связано с определенными факторами: (i) недостаточное количество хемокина MIP-3α, вырабатываемого КК, экспрессирующими белки ВПЧ E6 и E7, в результате чего меньше клеток-предшественников ЛК рекрутируется в область, инфицированную ВПЧ; (ii) молекулы поверхностной адгезии ЛК, такие как экспрессия E-кадхерина, были снижены, что привело к нарушению адгезии между ЛК и КК. Кроме того, ЛК, коинкубированные с вирусоподобными частицами (VLP) HPV16 L1, не вызывали эпитоп-специфического иммунного ответа на антиген L1, что говорит о том, что функция ЛК была подавлена во время инфекции ВПЧ, и механизм может быть связан с аномальной активацией сигнального пути PI3-K ЛК. Аномальная экспрессия ЛК может быть связана с аномальной экспрессией простагландина E2, TGF-β, CD207 и TRAIL. ВПЧ-инфекция и адаптивный иммунитет Адаптивный иммунитет, также известный как приобретенный иммунитет, включает иммунные ответы Т-лимфоцитов и опосредованный антителами гуморальный иммунитет, которые могут очистить инфицированные клетки и избежать повторного заражения. Клеточный иммунный ответ Клеточный иммунный ответ хозяина, вызванный вирусной инфекцией, опирается на два типа эффекторных клеток: CD4+ хелперные Т-лимфоциты (Th) и цитотоксические Т-лимфоциты (CTL). Баланс соотношения Th1/Th2 исключительно важен для поддержания соответствующей интенсивности иммунного ответа. В последние годы CD4+CD25+ Foxp3+ регуляторные Т-клетки (Treg) рассматриваются как третий класс CD4+ Т-клеток. Трег секретируют IL-10 и TGF-β и обладают иммуносупрессивными функциями. Частота ВПЧ-инфекции высока и тяжела у носителей, находящихся в состоянии клеточной иммуносупрессии, например, у ВИЧ-инфицированных пациентов часто наблюдается рецидивирующая цервикальная ВПЧ-инфекция и высокая частота бородавок на коже и половых органах. Последующее наблюдение за пациентами с CIN 1 степени выявило распространенные ВПЧ16 E2-специфические Th1-клеточные ответы при клиренсе поражения; в то время как иммунные ответы Th1-типа против белков ВПЧ16 E2 и E6 были обнаружены у ВПЧ-инфицированных пациентов без клинических проявлений. Эти результаты позволяют предположить, что клеточный иммунный ответ с преобладанием клеток CD4+ Th1 играет чрезвычайно важную роль в борьбе с ВПЧ-инфекцией, а наличие нарушенного иммунного ответа Th1 и дисбаланса подмножеств клеток Th1/Th2 в сторону Th2 при персистирующей ВПЧ-инфекции приводит к состоянию клеточной иммуносупрессии, что негативно сказывается на клиренсе вируса. У пациентов с CIN степени 2/3 иммунный ответ Th1-клеток проявляется лишь иногда; у пациентов с раком шейки матки иммунитет Th1-клеток нарушен; при раке шейки матки в прогрессирующей стадии преобладает инфильтрация Th2-клеток, а доля Treg-клеток в региональных дренирующих лимфатических узлах выше. Исследования in vitro также показали, что белок E5 ВПЧ16 препятствует образованию MHC-II-антигенных пептидных комплексов, тем самым ингибируя распознавание инфицированных ВПЧ КС CD4+ Т-клетками, что является одним из механизмов, с помощью которых ВПЧ обходит Th-клеточный иммунитет хозяина. Гуморальный иммунный ответ Генитальная инфекция ВПЧ, как было установлено, приводит к образованию специфических для ВПЧ нейтрализующих антител к основному белку оболочки L1; в то время как антитела к второму белку оболочки L2 не были обнаружены у животных или людей с естественной инфекцией. yang et al. показали, что ВПЧ16 L1 VLP индуцирует гуморальный иммунный ответ путем активации В-клеток через TLR4-MyD88-зависимый сигнальный путь. l1-нейтрализующие антитела защищают неинфицированные клетки хозяина от вторжения ВПЧ и блокируют передачу ВПЧ, что делает его идеальным кандидатом для профилактических вакцин против ВПЧ. Механизм защитного действия сывороточных нейтрализующих антител до сих пор неизвестен. Связывание нейтрализующих антител с капсидными белками ВПЧ предотвращает изменение их пространственной концепции таким образом, что частицы ВПЧ не могут связываться с соответствующими рецепторами и проникать в КС, является наиболее вероятным механизмом. Сероконверсия чаще всего происходит через 6-18 месяцев после первого обнаружения ДНК ВПЧ. Однако не все пациенты, инфицированные ВПЧ, имеют серонегативные антитела. Примерно у 20-50% женщин с ДНК ВПЧ (+) не вырабатываются антитела к ВПЧ определенного типа в сыворотке крови, что может быть связано с низкой чувствительностью применяемых в настоящее время серологических тестов. Титры антител к ВПЧ в сыворотке крови человека обычно повышены лишь умеренно, что может быть связано с тем, что вирусные антигены редко достигают региональных лимфатических узлов через сосудистую и лимфатическую системы при ВПЧ-инфекции. Сообщалось, что примерно 20-25% женщин с первоначально выявленной ДНК ВПЧ остаются серопозитивными спустя 10 лет. Однако вопрос о том, являются ли низкие титры антител L1 защитой от повторного заражения тем же типом ВПЧ, является спорным. Клинические проявления ВПЧ-инфекции очень разнообразны и могут быть результатом взаимодействия между ВПЧ и врожденным и адаптивным иммунитетом хозяина. Изучение иммунопатогенеза ВПЧ, механизмов иммунного бегства и стратегий их воздействия имеет большое значение и является одним из актуальных направлений в области исследования ВПЧ. Разработка и применение профилактических вакцин ВПЧ L1 VLP и терапевтических вакцин, нацеленных на ВПЧ E6 и E7, обеспечили новые инструменты для иммунологической профилактики и лечения ВПЧ-инфекции за последние 20 лет. Однако до сих пор остается много вопросов о механизмах иммунопатогенеза ВПЧ и иммунного бегства, которые требуют решения, например: рецепторы, опосредующие проникновение ВПЧ в КС, не идентифицированы; как ВПЧ вызывает эффективный иммунный ответ, особенно внутренний иммунный ответ, во время естественной инфекции; как ВПЧ достигает иммунного бегства; и механизмы ВПЧ-индуцированной иммунной толерантности хозяина.