Метастазы в головной мозг (рак) являются основной причиной заболеваемости и смертности у пациентов с опухолями, а вскрытия показали, что примерно 25% пациентов, умерших от опухолей, имеют внутричерепные метастазы. Клинические исследования показали, что 2/3 пациентов с внутричерепными метастазами имеют симптомы в период выживания. У 16-25% больных раком молочной железы, 20-30% больных раком легких и 40-60% больных меланомой развиваются метастазы в головной мозг. Средняя продолжительность выживания пациентов с метастазами в головной мозг составляет 4-6 месяцев. Хотя частота метастатического рака мозга высока, механизм его возникновения до сих пор неясен. Цзян Тао, отделение нейрохирургии, больница Тяньтань, Пекин По мере старения населения, неуклонного роста заболеваемости раком легких и редкого изменения показателей излечения опухоли, будет возникать все больше проблем, связанных с внутричерепными метастазами. Кроме того, некоторые клиницисты используют более агрессивные методы лечения опухолей, что продлевает выживаемость пациентов с опухолями, но в то же время приводит к увеличению частоты внутричерепных метастазов. В настоящее время в клинической практике считается, что сочетание хирургического вмешательства, радиотерапии и химиотерапии может продлить выживаемость пациентов. Пациенты с первичными опухолями, которые могут быть уничтожены, и пациенты с солитарными метастазами в головной мозг без метастазов из других мест, которые подвергаются хирургическому вмешательству с последующей радиотерапией, имеют значительно более высокую выживаемость и сниженную частоту местных рецидивов, что указывает на эффективность этого комбинированного подхода. Комбинированный подход к лечению подходит для пациентов с метастазами в мозг, которые частично устойчивы к радиотерапии, или пациентов с большими внутричерепными метастазами, или пациентов, состояние которых быстро ухудшается из-за внутричерепного кровоизлияния, вызванного метастазами. 1. Трансартериальные метастазы Метастазы из легких, молочной железы, желудочно-кишечного тракта, почек и других висцеральных опухолей в череп в основном переносятся с кровью. Опухолевые клетки проходят через капилляры в легких, затем по сонной артерии или позвоночной артерии попадают в мозг и образуют метастазы. Большинство метастазов располагается в подкорке, что вызвано эмболией опухолевых клеток через богатое серое вещество в менее сосудистое белое вещество. 2.Транслимфатическое метастазирование Метастазирование опухоли во внутричерепную область через лимфатическую систему встречается редко. Считается, что опухолевые клетки первичной опухоли сначала метастазируют в близлежащие лимфатические узлы, а затем распространяются на поверхность мозга через лимфатическую систему по нейроинтиме мозговых или спинномозговых нервов в субарахноидальное пространство. Таким образом, речь идет о транслимфатико-субарахноидальном метастазе. Очень немногие опухоли спинного мозга метастазируют внутричерепным путем, как это наблюдается при астроцитомах, глиобластоме мультиформной и внутричерепных имплантатах вентрикулярной менингиомы. Иногда внутриорбитальные опухоли могут также проникать в череп вдоль оболочки зрительного нерва и распространяться по субарахноидальному пространству. В прошлом считалось, что некоторые виды рака легких или рака почки также могут метастазировать внутричерепно через венозное сплетение системы позвоночных вен, но также было высказано предположение, что распределение метастазов в головном мозге не имеет четкой связи с венозной системой. II. Молекулярно-биологические основы внутричерепного метастазирования из первичной опухоли Мы знаем, что раковые клетки, метастазирующие в мозг, сначала должны проникнуть через гематоэнцефалический барьер, эндотелиальные клетки гематоэнцефалического барьера реагируют на вторжение злокачественных опухолевых клеток, выделяются мозговые факторы про-движения и факторы вторжения из ЦНС для преодоления гематоэнцефалического барьера, выделяются факторы выживания и роста из ЦНС для успешного метастазирования злокачественных опухолевых клеток в мозг. Нейротрофины, такие как NTs, играют важную роль во вторжении метастатического рака в нервную систему, особенно в отторжении злокачественных опухолевых клеток тканями мозга в начале инвазии, а NTs играют огромную роль в обеспечении выживания немногих вторгшихся злокачественных клеток. Нейротрофины позволяют злокачественным опухолевым клеткам преодолевать гематоэнцефалический барьер за счет выработки ферментов, разрушающих фундаментную мембрану, NT-зависимыми клетками. Экспрессия NT-рецепторов на поверхности мембраны инвазирующих клеток злокачественных опухолей повышается для усиления инвазивности и выживания клеток злокачественных опухолей. Например, метастатические клетки злокачественной меланомы в мозге выделяют NTs (NGF, NT-3) так же, как и нормальные клетки в тканях мозга. Паракринная продукция Tf также играет важную роль в метастазах в мозг, где вторгающиеся злокачественные клетки адаптируются к низким концентрациям Tf путем увеличения экспрессии рецепторов на поверхности их мембран. вторгающиеся злокачественные клетки также регулируют рост, инвазивность и выживание злокачественных клеток в организме хозяина путем выработки аутокринных и ингибирующих факторов. Синтетические паракринные факторы и цитокины могут влиять на нейротрофические факторы, секретируемые нормальной тканью мозга, окружающей опухоль. Например, в нормальной ткани мозга, окружающей метастазы меланомы, биопсии показали значительно более высокую концентрацию НТ. Таким образом, способность данной злокачественной опухоли образовывать метастатическую карциному в головном мозге зависит от способности опухолевых клеток реагировать на НЦ, способности паракринной против аутокринной продукции нервных факторов роста и других факторов. Недавние исследования показали, что сеть Stat3 участвует в регуляции развития и прогрессии метастатических карцином головного мозга, и что рецептор EGF активирует сеть Stat3, что приводит к неконтролируемой аккреции, антиангиогенезу и инвазивному росту метастатических опухолей. Раскрытие этого явления создает теоретическую основу для целенаправленного лечения метастатических опухолей головного мозга. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США недавно одобрило клиническое применение технологии микрочипов для лечения метастатического рака молочной железы, тестирование 70 генных чипов для прогнозирования вероятности возможного клинического метастазирования рака молочной железы. Профилирование экспрессии генов относится к экспрессии всех генов в клетке, т.е. к общей сумме всех профилей экспрессии мРНК в клетке Микрочипы — это крупномасштабное параллельное обнаружение и анализ мРНК или кДНК, происходящих из тканей или клеток, с использованием преимуществ генных микрочипов, таких как высокая эффективность, чувствительность, высокая пропускная способность и параллельность. Зонды смешиваются и гибридизируются с генами на микрочипе, затем микрочип сканируется с определенной длиной волны флуоресценции для получения профилей экспрессии генов в различных тканях или клетках, а затем эти дифференциально экспрессированные гены анализируются с помощью биоинформатики. По сравнению с традиционными методами, такими как Northern blot или ПЦР, микрочипы для профилирования экспрессии генов обладают такими преимуществами, как высокая эффективность, чувствительность, высокая пропускная способность и параллельность, что позволяет более полно изучать гены, связанные с фенотипом или заболеванием, делая научные исследования более целенаправленными и систематическими. Используя микрочипы для профилирования экспрессии генов, можно получить тысячи моделей активации генов в различных тканях или клетках, полностью используя результаты биоинформатики. Можно изучать патогенез заболеваний комплексно и систематически, разрушая шаблон «один ген для одной болезни» и подчеркивая сетевой механизм взаимосвязи и взаимодействия между генами, которые вместе регулируют возникновение и развитие заболеваний, тем самым меняя образ мышления от редукционизма к системности. Этот чип предлагает новые диагностические и терапевтические идеи для лечения метастатического рака мозга с профилактическим лечением первичных опухолей, возникающих в мозге. III. Лечение метастазов головного мозга Лечение внутричерепных метастазов является спорным, поскольку нет контролируемых, рандомизированных клинических данных, и трудно сделать объективные выводы об оценке различных методов лечения, таких как радиотерапия, химиотерапия и хирургия. Почти вся литература по лечению внутричерепных метастазов ограничена, в основном из-за несопоставимости нескольких ключевых факторов, таких как стадия системного заболевания, степень симптомов неврологического повреждения, количество и расположение метастазов, чувствительность типа опухолевых клеток или первичного участка к радиотерапии, а также сочетание различных методов лечения. Тем не менее, хирургическое лечение имеет преимущества для большинства пациентов, включая улучшение качества выживания и увеличение продолжительности жизни. В последние годы, с улучшением ранней диагностики и достижениями в комплексном лечении злокачественных опухолей, наметилась тенденция к принятию агрессивного плана лечения внутричерепных метастазов. Лечение, эффективное при метастазах в мозг, такое же, как и при первичных опухолях мозга: кортикостероиды, радиотерапия, хирургия и химиотерапия. Выбор наиболее подходящего лечения метастазов в головной мозг занимает больше времени, чем при первичных опухолях мозга, поскольку требует полной оценки общего состояния пациента, а не только локализованного поражения. При лечении внутричерепных метастазов учитываются: размер, расположение и гистологическая природа опухоли, возраст пациента, его неврологический статус и общее состояние, а также возможность периферического распространения внутричерепных метастазов, протяженность опухоли, потенциальная реактивность опухоли на лечение и потенциальный ущерб другим системным органам от первоначального лечения. Факторы, влияющие на выживаемость после операции у пациентов с метастазами в головной мозг, включают предоперационный неврологический статус, промежуток времени между первичной опухолью и обнаружением внутричерепных метастазов и, самое главное, степень первичного заболевания, так как основная причина смерти в этой группе пациентов кроется в степени экстраневрологического состояния первичной опухоли. Предоперационная оценка должна включать: рентгенологическое исследование грудной клетки, радионуклидное сканирование костей и печени и селезенки. КТ и МРТ также необходимы для дальнейшего подтверждения предполагаемых метастазов или остаточных первичных опухолей. Особенно у пациентов с метастазами, показанными к операции, тщательная предоперационная визуализация и лабораторные исследования пациента чрезвычайно важны для определения хирургической процедуры. КТ-ангиография в двойной дозе или МРТ могут выявить скрытые внутричерепные метастазы. Оценка сердечно-легочной функции необходима для пациентов, подвергающихся большой пневмонэктомии или получающих химиотерапию с пневмотоксичными или кардиотоксичными химиотерапевтическими агентами. У всех онкологических пациентов, особенно у тех, кто прошел или проходит химиотерапию, необходимо контролировать время свертывания крови. Хотя большинство химиотерапевтических препаратов являются хорошими предикторами снижения функции костного мозга, у пациентов, которым предстоит плановая операция, химиотерапия должна быть своевременной и сопровождаться ежедневным мониторингом изменений в крови, чтобы гарантировать, что операция будет проведена, когда тромбоциты и лейкоциты будут в норме. Ожидается, что таргетная терапия станет одной из новых стратегий лечения метастазов головного мозга. Мишенями для лечения являются EGFR и его эндогенные сигнальные пути тирозинкиназы, матриксные металлопротеиназы, пути клеточного цикла и апоптотические пути. Целевые терапевтические средства, которые вошли в область клинических исследований метастазов в головной мозг, в основном представляют собой EGFR-TKI, такие как гефитиниб, лапатиниб и т.д. Недавние исследования подтвердили, что молекулярные целевые препараты, такие как гефитиниб и лапатиниб, показали хорошую эффективность при метастазах в головной мозг.