PV — это хроническое миелопролиферативное заболевание, характеризующееся гиперплазией красной линии с гиперплазией как гранулоцитарной, так и мегакариоцитарной линий вследствие мутаций в JAK2V617F или экзоне 12 JAK2. Первичный миелофиброз (ПМФ) классифицируется как Bcr/abl-отрицательное хроническое миелопролиферативное заболевание. Он характеризуется значительным увеличением количества эритроцитов и объема крови, с повышенными нейтрофилами и пропульсивными тромбоцитами, рядом признаков и симптомов, обусловленных полицитемией и гипервязкостью, часто со спленомегалией и зудом, коварным началом и длительным течением, с различными трансформациями, происходящими на поздних стадиях.
Случай стойкого гемоцитоза с цианозом был зарегистрирован Vaquz еще в 1892 году и впервые описан Turk в 1904 году как связанный с гранулоцитарной и мегакариоцитарной гиперплазией на ранних стадиях ПВ. Их называют хроническими миелопролиферативными заболеваниями.
I. Обзор заболевания
ПВ — редкое заболевание, но не редкое, в основном у людей среднего и пожилого возраста, средний возраст начала заболевания 50-60 лет, больше мужчин, чем женщин, заболеваемость во всех странах, больше стран и регионов — израильские евреи, Нагасаки, Япония и Гетеборг, Швеция. Уровень заболеваемости израильских евреев: 1,3 на 100 000 мужчин и 0,5 на 100 000 женщин; Нагасаки, Япония: 1,6 на 100 000 мужчин и 0,4 на 100 000 женщин; Гетеборг, Швеция: 1,4 на 100 000. Впервые об этом заболевании было сообщено в Китае в 1957 году, а средний возраст начала заболевания, о котором сообщается в литературе, составил 53 года, однако в Китае не было зарегистрировано ни одного случая заболевания из-за отсутствия данных переписи населения по этому заболеванию.
II. Этиология и патогенез
Хотя этиология ПВ до сих пор неизвестна, многочисленные экспериментальные данные свидетельствуют о том, что пациенты с ПВ имеют следующие характеристики.
1. инициация патогенеза происходит на уровне плюрипотентных гемопоэтических предшественников, причем трансформированные гемопоэтические предшественники преобладают над нетрансформированными;
2. Чрезмерное производство одного или нескольких клеток крови в отсутствие специфических стимулов;
3. способность образовывать спонтанные колонии in vitro;
4. Крайне активная пролиферация костного мозга и активные или слабо пролиферирующие мегакариоциты;
5. основные цитогенетические изменения, затрагивающие хромосомы 1, 8, 9, 13 и 20;
6. основными причинами смерти пациентов являются кровотечения и тромбозы; 7. наблюдается сильный экстрамедуллярный гемопоэз; 8. существует тенденция к спонтанной трансформации в острый лейкоз и миелофиброз.
В 2005 году четыре различные международные исследовательские группы практически одновременно сообщили о наличии мутации JAK2V617F более чем у 90% пациентов с ПВ в различных престижных международных медицинских журналах, что стало «знаковым» открытием, открывшим новые горизонты для выяснения молекулярных механизмов, лежащих в основе патогенеза MPDS. JAK2 — нерецепторная цитоплазматическая тирозинкиназа, которая играет важную роль в развитии миелоидной ткани, передавая сигналы от различных рецепторов цитокинов и факторов роста. V617, C618 и некоторые другие локальные остатки ингибируют перемещение петли активации киназы из неактивной в активированную конформацию (т.е. область V617 играет прямую роль в негативной регуляции сигнализации JAK2). Замена большой ароматической аминокислоты фенилаланина на валин, вероятно, нарушает эту негативную регуляцию, что также может объяснить молекулярную основу спонтанного образования колоний клеток-предшественников красной линии от пациентов с ПВ в культуре in vitro и особую чувствительность клеток-предшественников красной линии и миелоидных клеток-предшественников от пациентов с миелопролиферативными заболеваниями к нескольким различным факторам роста, но для патогенеза JAK2V617F-мутации-отрицательных пациентов Однако молекулярная основа патогенеза JAK2V617F-отрицательных пациентов требует дальнейшего изучения.
III. Патология
Поражения ПВ в основном затрагивают костный мозг, селезенку и печень. Отмечается заметное увеличение красного костного мозга и относительно небольшое количество жировой ткани в костном мозге. Костный мозг остается в основном нормальным по структуре, с выраженной гиперплазией красной линии, часто гранулярной и мегакариоцитарной линий, или одной из них, а у некоторых пациентов только красной линии. Молодые эритроциты пролиферируют островкообразно рядом с венозными синусами, гранулоциты всех стадий пролиферируют диффузно рядом с трабекулами и вокруг кровеносных сосудов, а мегакариоциты пролиферируют в межтрабекулярных областях. Гиперплазия костного мозга очень неоднородна, со значительным расширением синусоидов. Клетки, накапливающие железо, и гранулы железа в костном мозге заметно снижены, а окрашивание на железо отрицательное примерно у 80% пациентов. Позже в ходе болезни отмечается выраженная пролиферация фибробластов и кровеносных сосудов, а также появление крупных островков эритроцитов с незрелыми гранулоцитами и гетерогенными мегакариоцитами. Окрашивание ретикулоцитов показывает высокую степень гиперплазии ретикулоцитов, что свидетельствует о трансформации или миелофиброзе.
PV делится на три фазы в зависимости от патологии костного мозга: эритропоэтическая фаза (это период активного костномозгового кроветворения с гиперплазией клеток красной линии, сопровождающейся лейкоцитозом и тромбоцитозом); стабильная фаза (это период, в котором клетки цельной крови остаются в пределах нормы, это изменение не связано с нормальной трансформацией больного костномозгового кроветворения, а является результатом замещения костного мозга аномально пролиферирующей фиброзной тканью и снижения костномозгового кроветворения по сравнению с предыдущим) Костномозговая недостаточность (это стадия повышенной пролиферации фиброзной ткани в костном мозге, которая уменьшает интрамедуллярную гемопоэтическую ткань и производит экстрамедуллярный гемопоэз).
Ранняя увеличенная селезенка имеет заметно расширенные, переполненные селезеночные синусы и увеличение количества эритроцитов с небольшим количеством инфантильных эритроцитов. На поздних стадиях может наблюдаться триада гемопоэтических клеток, напоминающая миелоидную метаплазию. В увеличенной печени печеночные синусоиды также расширены и сопровождаются миелоидной метаплазией. Эти патологические изменения в печени и селезенке также являются патологической основой портальной гипертензии и частых кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта. В случае тромбоза в крупных сосудах в соответствующих органах можно увидеть очаги инфаркта. Другие органы обычно не имеют явных патологических изменений.
IV. Клинические проявления
Начало заболевания коварно и обычно обнаруживается случайно во время обычного анализа крови, а в некоторых случаях только после возникновения осложнений, таких как тромбоз или кровотечение.
1. неврологические симптомы: включая головную боль, головокружение, отек и онемение конечностей, сенсорные нарушения, потерю зрения, шум в ушах и синдром OEMS. В тяжелых случаях наблюдается нарушение сознания и даже слабоумие. Вышеперечисленные симптомы связаны с повышенной вязкостью крови, тромбоцитозом и лакунарным инфарктом головного мозга.
2, симптомы полицитемии: проявляются в виде конъюнктивальной заложенности, красного лица, пурпурных губ, темно-красного языка и сердитых кровеносных сосудов. Это связано с избытком эритроцитов, высокой вязкостью крови, медленным кровотоком и гипоксией тканей, что приводит к застою и расширению микроциркуляции и системных сосудов.
Кровотечения: кровотечения из десен и носовые кровотечения являются обычным явлением, но также могут возникать кровоподтеки на коже и желудочно-кишечные кровотечения, а у некоторых пациентов наблюдалось кровоизлияние в мозг. Причинами кровотечения обычно являются: чрезмерная вазодилатация и застой крови, приводящие к повреждению эндотелия, аномальная функция тромбоцитов, неправильное использование нестероидных анальгетиков, приводящее к нарушению функции тромбоцитов.
4. спленомегалия: обычно легкая или умеренная, но в запущенных случаях миелофиброза спленомегалия может достигать таза.
5. тромбоз: наиболее частое осложнение, встречающееся примерно у 1/3 пациентов, причем наиболее распространенным является церебральный тромбоз, за которым следуют коронарные артерии сердца, глубокие вены нижних конечностей и поражение селезенки. В литературе сообщалось, что ПВ является важной причиной тромбоза печеночных вен (синдром Бадда-Киара), составляя примерно 10% случаев. При значительном повышении тромбоцитов болезнь может осложняться эритематозными болями в конечностях, а в тяжелых случаях — цианозом или даже гангреной конечностей.
6, зуд кожи: зарубежные отчеты о зуде кожи является важным клиническим симптомом PV, частота болезненного зуда кожи до 65,3%, авторы наблюдали 38 случаев PV пациентов имеют 14 случаев зуда кожи симптомы, и нет существенной разницы между PV положительных для JAK2V617F мутации и PV отрицательных для JAK2V61 7F мутации. PV-ассоциированный зуд часто описывается как генерализованный зуд, онемение, жжение или ощущение булавок и иголок, возникающее после контакта кожи с водой, и часто классифицируется как аквагенный зуд (AP). Его также могут спровоцировать резкие перепады температуры, пожары, потение после физических упражнений, употребление алкоголя или использование горячего постельного белья. Причина этого кроется в обширной инфильтрации тучных клеток в дерме, в то время как некоторые авторы предположили, что ПД, связанный с ПВ, связан с дефицитом железа и биогенными аминами. Сообщалось, что частота возникновения зуда у пациентов с ПВ с JAK2V617F-позитивными мутациями в чистом виде достигает 69%.
Сообщалось, что частота зуда у пациентов с JAK2V617F-позитивным ПВ достигает 69%. 7, Другое: У некоторых пациентов может наблюдаться синдром Свита, а клинические приступы подагры часто встречаются у пациентов с ПВ из-за гиперметаболического состояния клеток костного мозга и ускоренного распада нуклеопротеинов.
V. Лабораторные исследования
1. анализ крови
Относительная плотность крови составляет 1,075~1,080. Количество эритроцитов ≥6~10×109/л, гемоглобин ≥180~240 г/л, гематокрит 0,55~0,80, количество ретикулоцитов нормальное или слегка повышенное, эритроциты разных размеров, многоцветные и ядросодержащие эритроциты можно увидеть на поздней стадии. На поздних стадиях могут быть видны эритроциты, что свидетельствует об осложнениях миелофиброза. Продолжительность жизни эритроцитов нормальная на ранних стадиях и укорачивается позже. 2/3 пациентов имеют повышенное количество лейкоцитов, в основном 12-15 х 109/л, а у некоторых превышает 50 х 109/л. Также наблюдается сдвиг ядер влево и небольшое количество промежуточных и поздних гранулоцитов. Показатели NAP нейтрофилов были повышены у 70% пациентов, а хемилюминесценция гранулоцитов в ответ на определенные антагонисты, такие как лейкотриены, показала селективное ингибирование отклонений. Количество тромбоцитов колеблется от 450 до 800 х 109/л у половины пациентов, наблюдаются крупные и гигантские тромбоциты. Тромбоциты имеют аномальный ответ на агрегацию, вызванную эпинефрином, или даже дефицит, продукция тромбоксана A2 и метаболическая секреция повышены, но связывание со стимуляцией фактора, активирующего тромбоциты, снижено, а экспрессия рецепторов тромбоцитов уменьшена.
2. картина костного мозга
Костный мозг является пролиферативным или выраженным, с преимущественной пролиферацией красной линии, часто сопровождаемой гранулоцитарной и мегакариоцитарной линиями. Пропорция клеток в каждой фазе развития линии является нормальной. Окрашивание железа показывает снижение или даже потерю внутриклеточного и внеклеточного железа. Биопсия костного мозга показывает вышеупомянутые патологические изменения, что может помочь в диагностике.
3. объем эритроцитов
Объем эритроцитов значительно увеличивается у пациентов с ПВ при измерении методом нуклеотидного мечения 51Cr. Этот тест является важным показателем для подтверждения диагноза эритроцитоза и обладает высокой воспроизводимостью. В случаях сопутствующей портальной гипертензии увеличение объема плазмы может создать иллюзию нормальных RBC, Hb и HCT, и аналогичное явление может иметь место в случаях дефицита железа. В этом случае диагноз может быть подтвержден путем проверки объема эритроцитов.
4. хромосомы
Около 25-35% пациентов имеют различные приобретенные аномалии в кариотипе костного мозга. 5q-, 7q- и другие аномалии могут появиться после химиотерапии или радиотерапии, или после прогрессирования заболевания. У больных с цитогенетическими аномалиями на момент постановки диагноза прогноз плохой.
5. молекулярная биология
Почти у всех пациентов с ПВ наблюдается повышенная экспрессия антиапоптотических факторов, таких как Bcl-XL (B-cell leukemia-XL) и чрезмерная активация STAT3 или STAT5 в костном мозге молодых эритроцитов. Последние исследования показали, что 95% пациентов с ПВ имеют мутацию JAK2V617F.
6. Другое
Реологические исследования крови показывают значительное увеличение вязкости крови и замедление ее седиментации. Все коагуляционные и фибринолитические параметры в основном нормальные, но есть сообщения о снижении антитромбина, протеина С и протеина S, а также о наличии резистентности протеина С, что говорит о снижении антикоагулянтной активности. Сывороточный витамин B12 значительно повышен примерно у 40% пациентов из-за повышенного высвобождения из гранулоцитов. Фолиевая кислота и ферритин часто снижены. Мочевая кислота и ЛДГ в крови повышены. Анализ газов крови показывает нормальное насыщение кислородом. Уровень ЭПО в сыворотке крови снижается. В культуре стволовых клеток костного мозга in vitro рост BFU-E часто происходит без присутствия EPO. Эхокардиография показывает, что 77% пациентов с ФВ имеют патологию аортального или митрального клапана, такую как утолщение и избыточность клапана, что является одной из патологических основ для тромбоэмболических осложнений.