В последнее время мы встретили несколько пациентов, которые спрашивали о лечении туберозного склероза с эпилепсией, и мы считаем необходимым подвести итоги, чтобы избавить пациентов от неудобств. Для эпилептологов туберозный склероз, хотя и встречается часто, все же относительно редок. Точнее говоря, это аутосомно-доминантное заболевание. (Кстати, оно наследуется лишь в очень-очень небольшом проценте случаев, и пациентам с эпилепсией нечего беспокоиться о том, что они унаследуют его своему потомству). Основные проявления: точечные кальцифицированные очаги вокруг желудочков мозга, видимые на компьютерных томограммах головы; фиброваскулярные опухоли (или аденомы сальных желез) преимущественно на щеках, с пятнами депигментированной кожи (белые пятна или пятна кофейного цвета), видимыми на многих участках тела; рабдомиосаркома сердца или ангиомиолипома почки; умственная отсталость; и судороги.
В большинстве случаев эпилепсия, связанная с туберозным склерозом, начинается в младенчестве и детстве и редко проявляется, когда человек вырастает. Она по-прежнему в основном связана с поражением головного мозга, некоторые из которых сопровождаются умственной отсталостью. Все остальные проявления туберозного склероза в основном не поддаются лечению или не требуют лечения, поэтому борьба с припадками является основной целью лечения.
Но, к сожалению, по моему опыту, эпилепсия при туберозном склерозе действительно не поддается лечению! Большинство из них еще труднее поддаются лечению в сочетании с умственной отсталостью, и большинство пациентов полагаются на несколько лекарств для поддержания состояния и все равно не могут полностью контролировать приступы, или они просто неэффективны! Выбор лекарств требует от врача неспешного выяснения и обобщения. Пациентам рекомендуется выбрать опытного врача и несколько раз скорректировать схему приема лекарств, чтобы, возможно, найти оптимальную пару. Не меняйте часто врачей и не ждите какого-то особенного чудодейственного лекарства, которое лишь отсрочит болезнь.
Наконец, несколько слов о хирургическом лечении. В прошлом хирургическое вмешательство при этом заболевании не рекомендовалось, поскольку даже операция была неэффективна. В последние годы, благодаря постоянным усилиям, были получены некоторые новые знания. Причиной припадков по-прежнему является повреждение мозга, но узловатые кальцифицированные очаги, которые видны на КТ, не всегда связаны с припадками. У некоторых пациентов при детальной МРТ головного мозга можно обнаружить больше узлоподобных очагов в мозге (эти очаги не видны на КТ, потому что они не кальцифицированы), и эти очаги, обнаруженные на МРТ, не всегда являются эпилептическими очагами. Поэтому ключевым моментом в хирургическом лечении узелкового склероза является выявление истинных «эпилептогенных очагов» и необходимый объем резекции, что действительно является сложным процессом. За последние пять лет, по состоянию на конец 2010 года, я пролечил в общей сложности 9 пациентов с эпилепсией, четко диагностированной как туберозный склероз, и пока только 1 случай был неэффективным, что кажется хорошим результатом (более 20% операций по поводу эпилепсии, которые я проводил, в целом были неэффективными), я думаю, это связано с отбором пациентов, большинство более сложных туберозных склерозов в конечном итоге отказались от операции. Также некоторые пациенты перенесли операцию на короткий срок, и существует вероятность рецидивов в будущем.
Туберозный склероз, также известный как туберозный церебральный склероз и болезнь Борневиля, является редким мультисистемным генетическим заболеванием, которое вызвано аномальным развитием органов в эктодерме. Заболевание можно классифицировать как нейрокожный синдром (также известный как пемфигоидная болезнь злокачественного невуса), о котором впервые сообщил Дезире-Маглуар Бурневиль в 1880 году, и является аутосомно-доминантным расстройством с вариабельной эктодермой.
TSC вызывается мутациями в генах TS1 и TS2, которые кодируют белки гамартин и туберин, соответственно, которые действуют для подавления роста опухоли и регулируют пролиферацию и дифференциацию клеток.
[Эпидемиология.]
Заболеваемость составляет от 1/9500 до 1/20000. Соотношение мужчин и женщин составляет примерно 2~3:1. 20%-30% пациентов имеют положительный семейный анамнез заболевания, а 60%-70% не имеют положительного семейного анамнеза. Существует два типа причинных генов: тип I расположен на хромосоме 9 (9q34), а тип II — на хромосоме 16 (16p13.3).
Фенотипы, вызванные I и II типами, могут быть идентичными. При I типе отмечается большая доля положительного семейного анамнеза, в то время как при II типе больше распространенных случаев.
[Патогенез].
Глиозные склерозирующие узелки широко распространены в белом веществе коры головного мозга, базальных ганглиях и субвентрикулярном канале, часто сопровождаются отложениями кальция и могут проявляться в виде гетеротопий и сосудистой гиперплазии.
Патологические изменения в головном мозге представляют собой множество твердых солидных узелков в коре головного мозга с эктопическими скоплениями клеток в белом веществе и небольшие узелки в стенке желудочков. Количество корковых узелков варьируется от 1 до 40, наиболее многочисленны они в лобных долях, но могут также встречаться в базальных ганглиях таламуса, мозжечке, стволе мозга и спинном мозге. Размер узелков варьируется, некоторые из них могут быть более 3 см в диаметре и проявляться как мегаленцефалические мальформации извилины.
Гистологически узелки состоят из очень плотных тонких глиальных волокон, содержащих аномальную морфологию глиальных клеток и нормальных или атипичных нейронных узелков, которые могут иметь отложения солей кальция или кистозные изменения. Нормальная структура коры головного мозга часто нарушается небольшими субвентрикулярными узелками, которые выступают в желудочки и выглядят блестящими белыми и твердыми, образуя так называемый знак «слеза свечи». Иногда они могут перекрывать путь циркуляции спинномозговой жидкости и вызывать гидроцефалию. Эктопические ядра в белом веществе также состоят из глиальных клеток и деформированных ганглиозных клеток с небольшим количеством нервных волокон, расположенных в основном между стенкой желудочка и корой головного мозга.
Церебральные поражения обычно не имеют злокачественного потенциала. Сальные аденомы кожи состоят из разросшейся сальной соединительной ткани и расширенных капилляров.
Заболевание часто ассоциируется с глиомой сетчатки, опухолями или пороками развития сердца и почек. Также встречаются опухоли щитовидной железы, тимуса, молочной железы, желудка, кишечника, печени, селезенки, поджелудочной железы, надпочечников, яичников, мочевого пузыря и матки.
Генетические характеристики]: Обычно это означает, что родительские аутосомы несут патологический ген. Пока один такой ген передается следующему поколению, потомство может заболеть. Характеристиками наследования являются: (1) по крайней мере один из двух родителей имеет заболевание (гетерозиготный), и заболевание передается из поколения в поколение с поздним началом; (2) заболевание может развиться как у мужчин, так и у женщин; (3) в основном 1/2 потомства имеет заболевание; (4) кровосмесительный брак не имеет смысла, если оба родителя свободны от заболевания, у детей обычно не развивается заболевание (если не происходит мутация нового гена).
【Клинические проявления】.
1. Кожные проявления
Типичные изменения кожи включают депигментированные пятна, ангиофибромы на лице, фибромы ногтей пальцев рук (ног) и пятна, похожие на акульи кожи. Не у каждого ребенка могут быть все эти изменения. Иногда при этом заболевании могут появляться пятна цвета кофейного молока, но их количество невелико.
У 90% детей депигментированные участки кожи обнаруживаются при рождении, они белые, четко отграниченные от окружающей кожи, овальной или иной формы. Из-за похожей на лист эвкалипта формы депигментированных пятен в литературе их называют пятнами листа эвкалипта. Их размер варьируется от 1 см до нескольких см в длину и в диаметре. Их можно увидеть на туловище и конечностях с асимметричным распределением, и редко на лице. Иногда их можно увидеть на коже головы, где волосы также становятся белыми. Пятна потери пигмента легко обнаруживаются при физикальном осмотре у желтокожих или чернокожих людей, но иногда их труднее обнаружить у европеоидов, однако они легко видны под ультрафиолетовым светом (лампа Вуда).
Количество депигментированных пятен варьируется от одного пациента к другому, от нескольких до более чем 10. У нормальных людей иногда можно увидеть 1 или 2 пятна потери пигмента, что не имеет диагностического значения. У некоторых пациентов можно также увидеть скопления, большее количество пятен потери пигмента неправильной формы, состоящих из небольших участков, похожих на конфетти.
Они не являются сальными железами, а состоят из кровеносных сосудов и соединительной ткани. Они красновато-коричневого цвета или того же оттенка, что и кожа, приподняты на коже, папулезные или сливаются в небольшие пятна, свидетельствующие о гладкости без экссудации или выделений. Они рассеяны по бокам носа и на коже носогубных складок, а в большом количестве могут распространяться на нижнюю челюсть и иногда на лоб.
Ангиофиброма лица не встречается при рождении, но постепенно увеличивается в возрасте 4-10 лет. Этот признак имеет диагностическое значение, но не у всех пациентов есть такое проявление. Фибромы ногтя пальца руки (ноги) располагаются вокруг ногтя пальца руки (ноги) и под ногтем, как маленький, мясистый узелок. Они чаще встречаются у девочек, чем у мальчиков, но реже встречаются до начала полового созревания. Множественные фиброиды ногтей пальцев рук (ног) имеют диагностическое значение для этого заболевания. У некоторых пациентов на туловище или спине с обеих сторон имеются пятна, напоминающие акулью кожу, слегка возвышающиеся на коже, с неровными границами и грубым эпидермисом; такое поражение наблюдается у 20%-30% пациентов после полового созревания. У некоторых детей при рождении можно увидеть слегка приподнятые участки кожи на лбу, что помогает в диагностике заболевания.
2. Глазные поражения
Поражения сетчатки при TSC были впервые описаны Вандер Хёве в 1921 году, который описал состав невусоподобных неправильной формы опухолей сетчатки, и теперь ясно, что невусоподобные неправильной формы опухоли сетчатки являются астроцитомами. Наиболее распространенной формой опухоли было плоское полупрозрачное повреждение (70%), затем клубникообразное узловатое повреждение (55%) и переходная форма между этими двумя типами (9%). У 30% пациентов было две или более форм мальформаций сетчатки одновременно. Помимо пороков развития сетчатки, были выявлены и другие глазные поражения, такие как ангиофиброма век, непаралитическое косоглазие и дефекты глазных структур.
3. Сердечно-сосудистые поражения
Поражения сердца при TSC в основном представлены рабдомиосаркомой сердца, которая обычно развивается в нескольких камерах. До 6-летнего возраста более половины пациентов могут быть бессимптомными или иметь дегенеративные изменения в опухоли. Наиболее частым клиническим симптомом является аритмия, которая может привести к летальному исходу. Аритмии при TSC могут привести к внезапной смерти у младенцев, но их можно вылечить хирургическим путем, поскольку они впервые диагностируются пренатально с помощью сонографии.
Основным сосудистым поражением при TSC является аневризма, но она встречается нечасто. Они могут возникать в аорте, сонной артерии, подмышечной артерии, почечной артерии и внутричерепной артерии. Они бывают гигантскими или множественными, а некоторые внутричерепные аневризмы связаны с поликистозом печени, который может быть проявлением смежного генетического синдрома. Гистологически аневризма характеризуется потерей эластичности артериальной стенки, подобно болезни Марфана. В связи с высокой вероятностью разрыва аневризмы в настоящее время предпочтение отдается плановому хирургическому вмешательству.
4.Легочные поражения
Основным поражением легких при ТСК является лимфангиолейомиоматоз. Частота этого поражения при ТСК значительно выше, чем в общей популяции. Он характеризуется пузырьками легочной ткани, искаженными высокоэластичными гладкомышечными клетками. КТ грудной клетки показывает тонкостенные альвеолы. Наиболее частыми легочными симптомами TSC являются сухой кашель, кровохарканье, одышка или спонтанный пневмоторакс, а в тяжелых случаях — дыхательная недостаточность, чаще всего в репродуктивном возрасте. Легочный лимфангиолейомиоматоз имеет плохой прогноз, а специфического лечения не существует. Почти все зарегистрированные случаи заболевания встречаются у женщин.
5. Поражения почек
Поражения почек при TSC уступают только поражениям неврологической системы и являются одним из основных клинических проявлений и причин смерти при TSC. Почечные ангиомиолипомы являются наиболее распространенным типом поражения почек при TSC, чаще встречаются у женщин, чем у мужчин, и в подавляющем большинстве случаев являются двусторонними. Почечные клетки при TSC образуются в результате миграции и дифференцировки хромофобных клеток нервного гребня. Почти половина гладкомышечных клеток почечной ангиомиолипомы ТСК положительно окрашивалась на рецепторы прогестерона, и все ангиомиолипомы ТСК, положительные на рецепторы прогестерона, возникали у женщин моложе 50 лет, что позволяет предположить, что половые гормоны могут быть вовлечены в течение нефропатии ТСК. Наиболее частым симптомом ангиомиолипомы является саркопенная гематурия, за которой следуют боль в реберной части живота, пальпируемые образования в брюшной полости и гипертензия. Вероятность кровоизлияния при опухолях диаметром >3?5 см составляет 35%, поэтому при ангиомиолипоме почки диаметром >3?5 см следует проводить плановое хирургическое вмешательство для предотвращения кровоизлияния.
Dabora et al. обнаружили, что у 76% пациентов с TSC, осложненным ангиомиолипомой почки, наблюдалась умственная отсталость, которая была более тяжелой; только у 44% пациентов с TSC без ангиомиолипомы почки наблюдалась умственная отсталость. O′Callaghan и др. также обнаружили, что у 100% детей с TSC с комбинированными нарушениями обучаемости была ангиомиолипома почек, в то время как только у 38% пациентов с TSC с нормальным интеллектом была ангиомиолипома почек.
Кистозная болезнь почек — второе по частоте поражение почек у пациентов с TSC. Почти у половины всех пациентов с TSC имеются почечные кисты, которые могут встречаться вместе с почечными ангиомиолипомами. Большинство кист являются множественными и двусторонними. Размер и количество кист обычно увеличиваются со временем, но Ewalt и др. обнаружили, что кисты исчезали спонтанно у 5 из 10 детей. Кисты почек чаще вызывают гипертонию и почечную недостаточность, чем ангиомиолипома почки.
6. Другие проявления
Кристаллическая опухоль сетчатки также является одним из характерных проявлений этого заболевания, обычно располагается в заднем полюсе глаза, желтоватого или серовато-желтого цвета с небольшим блеском, круглая или овальная, со слегка приподнятой и неровной поверхностью, с зубчатым ободком, в два раза превышающим размер диска зрительного нерва. Другие глазные проявления включают микрофтальмию, глаукому с проптозом, хрусталиковые помутнения, катаракту, кровоизлияние в стекловидное тело, пигментный ретинит, кровоизлияние в сетчатку и первичную атрофию зрительного нерва.
Осложнения: Заболевание часто поражает множество органов и тканей, и в процесс может быть вовлечен практически любой орган или ткань. Могут возникнуть такие осложнения, как почечная недостаточность, сердечная недостаточность, стойкая эпилепсия и дыхательная недостаточность.
Изображение
Рентген: на обычной пленке можно обнаружить внутричерепные точки кальцификации.
КТ.
1.На КТ-скане можно увидеть по обе стороны субвентрикулярного канала и вокруг желудочков множественные узловатые тени высокой плотности, частично с кальцификацией, иногда в коре или белом веществе видны множественные мелкие узловатые кальцификации, плотность которых ниже, чем кальцификация стенок желудочков, а край нечеткий.
2. Усиленное сканирование некальцифицированных узелков может быть усилено без эффекта заполняемости.
3. Видна атрофия мозга, например, расширение мозговой борозды.
4. При внутричерепной гигантоклеточной астроцитоме можно увидеть мягкотканную массу в межжелудочковом отверстии бокового желудочка, а в некротической части — гиподенсивность. Солидная часть опухоли может быть увеличена при сканировании с усилением. Она также сопровождается обструктивной гидроцефалией.
МРТ-проявления: ① субвентрикулярные узелки; ② аномальное белое вещество мозга; ③ кортикальные узелки; ④ субвентрикулярная гигантоклеточная астроцитома; ⑤ кистозный аномальный сигнал.
【Диагностические критерии】.
Основные показатели.
1, ангиофиброма лица.
2, множественные фибромы ногтей пальцев рук (ног).
3, церебральные кортикальные узелки (подтвержденные гистологически).
4, субвентрикулярные узелки или гигантоклеточная астроцитома (гистологически подтвержденная).
5. множественные субвентрикулярные кальцифицированные узелки, распространяющиеся на желудочки (подтверждено рентгенологически).
6, множественные астроцитомы сетчатки.
Вторичные показатели
1, рабдомиосаркома сердца (подтвержденная гистологически или рентгенологически)
2, другие пороки развития сетчатки или ахроматические бляшки.
3, узелки головного мозга (подтвержденные рентгенологически).
4, некальцифицированные субвентрикулярные узелки (подтвержденные рентгенологически).
5, акульи бляшки.
6, префронтальные бляшки.
7, легочный лимфангиолейомиоматоз (гистологически подтвержден).
8, почечная ангиомиолипома (подтвержденная гистологически или рентгенологически).
9, туберозно-склерозный поликистоз почек (гистологически подтвержден).
Третичные показатели
1, депигментированные пятна.
2, кожные «конфеттиподобные» пятна с потерей пигмента.
3, кистозные поражения почек (подтвержденные радиологически).
4. Неравномерные углубления разрушения эмали в молочных или постоянных зубах.
5, полипная мальформация прямой кишки (подтверждено гистологически).
6, кистозное изменение кости (подтвержденное рентгенологически).
7, лимфангиолейомиома легкого (подтверждено рентгенологически).
8. «Мигрирующие следы» белого вещества или гетеротопия серого вещества (подтверждено рентгенологически).
9, фиброма десны.
10, ангиомиолипома других органов, кроме почки (подтвержденная гистологически).
11. Инфантильные спазмы.