Рак желудка является важным заболеванием, представляющим серьезную угрозу для здоровья человека. Китай — страна с высоким уровнем заболеваемости раком желудка, на долю которой приходится около 47% от общемировой заболеваемости, с 460 000 новых случаев и более 350 000 смертей от рака желудка каждый год [1]. К сожалению, лечение рака желудка во внутренней медицине остается сложным, а существующие варианты лечения далеки от удовлетворительных. Индивидуальный подход к лечению является важным способом улучшения общего исхода рака желудка, и авторы рассмотрят лишь соответствующие достижения последних лет. 1. высокая гетерогенность рака желудка определяет необходимость индивидуализированного лечения Рак желудка относится к группе высокогетерогенных заболеваний. Рак желудка с различным географическим распространением, патологическими типами, генетическими факторами и местами возникновения значительно отличается по причинным факторам, поведению болезни, клиническому течению и прогнозу. С точки зрения географического распределения, общая заболеваемость раком желудка в некоторых западных странах снижалась год от года после Второй мировой войны, но заболеваемость раком проксимального отдела желудка, особенно раком гастроэзофагеального перехода, постепенно увеличивалась и превзошла заболеваемость раком дистального отдела желудка. В странах с высоким уровнем заболеваемости, таких как Япония и Китай, хотя дистальный рак желудка по-прежнему является распространенным типом, проксимальный рак желудка также демонстрирует четкую тенденцию к росту. В последние годы, хотя заболеваемость раком желудка среди злокачественных опухолей в Китае имеет тенденцию к снижению, абсолютное число случаев все еще растет, и, учитывая ситуацию в некоторых странах Восточной Азии, можно предположить, что в будущем вряд ли произойдет значительное снижение заболеваемости. С этиологической точки зрения, инфекция H. pylori является важным причинным фактором рака желудка. По оценкам, 63,4% случаев рака желудка в мире связаны с инфекцией H. pylori, но исследования показали, что инфекция H. pylori является основным фактором риска развития рака желудка, особенно дистального отдела желудка, и не связана с развитием рака желудочно-пищеводного перехода, а некоторые исследования даже показали отрицательную корреляцию между ними; в то время как ожирение и ГЭРБ более тесно связаны с раком желудочно-пищеводного перехода. H. pylori не только влияет на биологическое поведение и клиническое течение рака желудка, но и оказывает значительное влияние на выбор вариантов лечения. Некоторые исследования показали, что радикальное лечение H. pylori после операции по поводу раннего рака желудка может значительно снизить частоту рецидивов заболевания. Еще в 1965 году Лорен классифицировал рак желудка на кишечный и диффузный типы на основании характера роста опухоли, что является простым, но важным, широко принятым и давно действующим стандартом для патологической классификации рака желудка в дополнение к патологической классификации ВОЗ. Кишечный рак желудка имеет железистую структуру и развивается в стенке желудка. Это основной патологический тип дистального рака желудка, возникающий преимущественно в желудочном синусе и происходящий из мультифокальной атрофии и инвагинации, вызванной Helicobacter pylori. Диффузный тип проявляется в виде единичных бессвязных клеток с инфильтративным ростом, преимущественно в неатрофичной слизистой желудка, и выглядит как поверхностный гастрит, вызванный H. pylori. Рак желудка кишечника чаще встречается у мужчин и пожилых пациентов и имеет несколько лучший прогноз. Диффузный рак желудка, с другой стороны, чаще встречается у женщин, у молодых пациентов в возрасте до 50 лет и имеет плохой прогноз. В странах с высокой заболеваемостью раком желудка (включая Китай) кишечный рак желудка остается преобладающим патологическим типом; продолжающееся снижение заболеваемости раком желудка в некоторых западных странах, в основном в форме кишечного рака желудка, сделало диффузный рак желудка более распространенным патологическим типом. Несомненно, выраженные различия в географическом распространении, причинных факторах и патологических типах рака желудка могут оказывать существенное влияние на выбор вариантов лечения и оценку прогноза пациентов. К сожалению, наше понимание этих особенностей еще недостаточно, и нам не хватает собственного опыта, мы больше заимствуем, чем внедряем инновации, делая упор на нормативные «рекомендации» и намеренно или ненамеренно пренебрегая индивидуальной практикой. Существует множество исследований по химиотерапии рака желудка, но прорыва нет. 5-летняя выживаемость при раке желудка в Китае составляет менее 20%. Современные комбинированные режимы химиотерапии могут улучшить среднюю продолжительность выживания при распространенном раке желудка только до 10 месяцев [8]. Клинические исследования выявили целый ряд химиотерапевтических средств, обладающих противораковой активностью в отношении рака желудка. Помимо классических цисплатина и фторурацила, хорошей эффективностью в отношении рака желудка обладают доксорубицин, эпотилон, оксалиплатин и иринотекан; применение нового поколения препаратов на основе фторурацила, капецитабина и S-1, еще больше повысило эффективность и безопасность этих препаратов. Но даже в этом случае время выживания при распространенном раке желудка вряд ли превышает 12 месяцев. Выбор химиотерапевтических препаратов при раке желудка во всем мире, как и при большинстве солидных опухолей, в основном основан на результатах отдельных клинических исследований. Что касается адъювантной химиотерапии, то в США на основании результатов раннего исследования INT 0116 было установлено, что пациентам с резекциями D0 и D1 может быть полезен послеоперационный флуороурацил в сочетании с радиотерапией, несмотря на противоречия; в Европе, особенно в Великобритании, на основании результатов исследования MAGIC для периоперационной химиотерапии рекомендуется режим ECF; а в Японии на основании результатов исследования ACTS-GC для адъювантной химиотерапии рекомендуется только S-1. Исследование CLASSIC, проведенное в 2011 году в Корее, показало, что схема XELOX значительно снижает риск рецидива при раке желудка II-IIIB стадии с резекцией по D2, причем больше пользы было для пациентов с поздней стадией заболевания [12]. Анализ этих двух исследований, проведенных в Восточной Азии, позволил предположить, что один агент S1, который имеет слабые побочные эффекты и хорошо переносится, может быть более подходящим для пациентов с относительно ранним хирургическим стадированием, в то время как комбинированная схема, которая является более интенсивной и имеет больше побочных эффектов, является лучшим выбором для пациентов с поздним хирургическим стадированием. Все эти результаты, полученные в разных странах, в настоящее время не имеют высокого уровня доказательной медицины, полученной от больших многоцентровых групп, проводящих прямые контролируемые исследования. Ситуация еще более сложная в отношении паллиативной химиотерапии при распространенном раке желудка. В европейских исследованиях REAL-1 и REAL-2 в основном использовались режимы ECF или его производные EOX[; в США предпочитали режим DCF на основании результатов исследования V325, а позже некоторые использовали режим mDCF из-за слишком большого количества токсических побочных эффектов; в Японии на основании результатов исследования SPIRITS был рекомендован режим CS (S-1 в комбинации с цисплатином). Кроме того, в Корее были проведены исследования режимов паллиативной химиотерапии, содержащих капецитабин и оксалиплатин. Следует отметить, что прямых контролируемых исследований этих схем мало, преимущества и недостатки этих схем еще предстоит проверить, и нет единого понимания, а значит, и стандартной схемы первой линии при раке желудка во всем мире. В основе этого лежит сложность лечения из-за гетерогенности рака желудка. Кроме того, по неизвестным пока причинам эффективность различных схем лечения рака желудка в разных регионах и этнических группах может действительно отличаться географически и даже этнически. Не исключено даже участие коммерческих факторов. В 2006 году японское исследование SPIRITS показало «обнадеживающие» результаты: эффективность схемы CS составила 54%, а общая выживаемость — 13 месяцев[; однако исследование FLAGS с использованием аналогичной схемы в западной популяции с распространенным раком желудка оказалось неутешительным, показав, что медиана выживаемости в группе S-1 в сочетании с цисплатином была такой же, как медиана выживаемости в группе с флуороурацилом. Выживаемость существенно не отличалась от таковой в группе с фторурацилом и цисплатином (8,6 месяцев против 7,9 месяцев, P=0,1983), а безпрогрессивная выживаемость была схожей (4,8 месяцев против 5,5 месяцев, P=0,9158). Исследователи объяснили эту разницу более высокой активностью фермента CYP2A6 и большей площадью поверхности тела в западной популяции по сравнению с японцами, а также низкой дозой введения S-1. Однако это может быть только частью объяснения, а другие объяснения должны включать тот факт, что характеристики заболевания западного и японского рака желудка по своей сути очень разные. На самом деле, многие сообщения в литературе также подтверждают, что тип патологии является важным фактором более благоприятного прогноза рака желудка в восточных странах с высоким уровнем заболеваемости по сравнению с западными странами. Это связано с тем, что исследования показали, что средний срок выживания при кишечном типе рака желудка, который преобладает в странах Востока с высокой распространенностью заболевания, составляет около 10 месяцев, в то время как при диффузном типе рака желудка, распространенном на Западе, — всего 6-8 месяцев. Дилемма, с которой мы сталкиваемся в химиотерапии рака желудка, в основном связана с недостаточным пониманием биологических особенностей рака желудка, отсутствием эффективного биологического дифференциального анализа пациентов, а также отсутствием биомаркеров, связанных с эффективностью, для руководства клиническим применением лекарств, и невозможностью осуществления индивидуального медицинского лечения пациентов. С наступлением эры целенаправленной терапии индивидуальное медицинское лечение, к которому стремились люди, постепенно становится реальностью. Было установлено, что мутации гена KRAS связаны с резистентностью к моноклональным препаратам EGFR, что позволяет спасти 30-50% больных колоректальным раком поздних стадий от неэффективного лечения при резистентности к моноклональным препаратам EGFR. Лечение первой линии с помощью EGFR-TKIs также оказалось более чем на 70% эффективным у пациентов с мутациями EGFR в исследованиях распространенного немелкоклеточного рака легкого. Исследования целевых методов лечения рака желудка начались относительно поздно, но в нескольких исследованиях изучались молекулярно-направленные агенты в сочетании с химиотерапией при распространенном раке желудка. Среди них наиболее впечатляющим является исследование ToGA. В ходе исследования добавление трастузумаба увеличило среднюю продолжительность выживания пациентов с распространенным раком желудка почти на три месяца по сравнению с химиотерапией, достигнув 13,8 месяцев, установив лучший показатель выживаемости в истории для распространенного рака желудка. А анализ подгрупп показал, что пациенты с высокой экспрессией HER2 (IHC2+/FISH+ или IHC3+) смогли добиться ошеломляющей общей выживаемости в 16,0 месяцев при использовании трастузумаба. Исследование также показало, что на частоту HER2-позитивности влияет ряд факторов, включая место расположения опухоли и патологический тип. Рак пищеводно-желудочного перехода имел более высокий уровень HER2-позитивности, чем рак желудка, — 33,2% и 20,9% соответственно (p<0,001< span="">). Также была отмечена значительная разница в уровне HER2-позитивности между кишечным и диффузным/смешанным раком желудка: 32,2% для кишечного и 6,1/20,4% для диффузного/смешанного (P<0,001< span="">). Исследование ToGA было успешным благодаря скринингу 3807 пациентов, и только 594 HER2-положительных пациента в итоге вошли в клиническое исследование. Это исследование также открыло новую эру индивидуального подхода к лечению рака желудка. Исследование AVAGAST — это международное многоцентровое клиническое исследование III фазы бевацизумаба в сочетании с химиотерапией для лечения распространенного рака желудка. Исследование не выявило преимущества в общей выживаемости от добавления бевацизумаба при распространенном раке желудка, но показало значительные региональные различия. Наибольший выигрыш в выживаемости от применения бевацизумаба наблюдался в американской когорте (6, 8 месяцев против 11, 5 месяцев), затем в европейской когорте (8, 6 месяцев против 11, 1 месяца), а в азиатской когорте этот выигрыш был незначительным (12, 1 месяц против 13, 9 месяцев). Мета-анализ, опубликованный ASCO в 2011 году, также предполагает, что польза от применения бевацизумаба в сочетании с химиотерапией при распространенном раке желудка зависит от расположения первичного очага и патологического стадирования, с большей пользой для выживания при раке желудочно-пищеводного перехода и худшим исходом при диффузном раке желудка, при этом медиана выживаемости составляет Медиана выживаемости составила 20 и 12 месяцев соответственно (p=0,02). Другое исследование EXTRA, завершенное в Китае, показало, что первая линия лечения распространенного рака желудка цетуксимабом в комбинации с капецитабином + цисплатин была эффективна на 53,2%, а медиана выживаемости составила 11,5 месяцев. Несмотря на хорошую эффективность, отсутствие валидированного биомаркера в качестве скринингового показателя для включения в исследование сделало это исследование гораздо менее ясным с точки зрения клинической пользы, чем исследование ToGA. Дальнейший анализ исследования EXTRA показал, что тяжесть сыпи, возникающей у пациентов, сильно коррелировала с клиническими исходами, причем у пациентов с тяжелой сыпью показатели составили 76,5%. Экспрессия EGFR была значительно связана с сыпью, причем частота и тяжесть сыпи увеличивались по мере увеличения экспрессии EGFR. Это говорит о том, что некоторые пациенты могут получить пользу от терапии, направленной на EGFR, и существует настоятельная необходимость в клиническом скрининге этих пациентов на основе определенных биологических маркеров перед назначением лечения, а текущее исследование III фазы EXPAND продолжит изучение эффективности цетуксимаба при раке желудка и соответствующих биомаркеров. В лечении злокачественных новообразований прогнозирование эффективности лечения всегда было сложной проблемой, и большое количество пациентов, не ответивших на лечение, не только страдают от неблагоприятных последствий антинеопластической терапии, но и несут тяжелое финансовое бремя. Если специфические маркеры могут быть использованы для точного прогнозирования эффективности лечения, это имеет большое практическое значение для повышения эффективности лечения, сокращения финансовых и временных потерь пациентов и избежания ненужных токсических побочных эффектов. Однако индивидуализация химиотерапии при раке желудка все еще остается туманной, и необходимы новые прорывы. Обзор некоторых важных клинических исследований рака желудка показывает, что разные страны и регионы по разным причинам применяют различные протоколы лечения в соответствии с собственными привычками, и клинические исследования рака желудка также вращаются вокруг своих собственных протоколов, что, очевидно, затрудняет получение разумных доказательных медицинских данных. Например, Европа привыкла к режиму ECF, поэтому знаменитые серии исследований MAGIC и REAL основаны на этом режиме или его модификациях; США привыкли к режиму DCF, который рекомендован в качестве стандарта первой линии лечения распространенного рака желудка в руководстве NCCN (консенсус класса I), хотя исследование V325 показало ограниченный выигрыш в выживаемости и значительную токсичность; а Япония Схема лечения, содержащая S-1, настоятельно рекомендуется в японском Положении о лечении рака желудка. Как оригинальный японский препарат, S-1 стал основным препаратом для лечения рака желудка в Японии, и вокруг S-1 проводились различные исследования рака желудка, который сейчас выдвинут на передний план в лечении рака желудка — в адъювантной терапии, однако исследование FLAGS не подтвердило эффективность S-1 по сравнению с флуороурацилом. Несмотря на то, что биологическое поведение рака желудка в Китае и Японии во многом схоже, и существуют общие черты в выборе лечения, необходимо больше и лучше доказательств для поддержки и обоснования рационального использования S-1[. Основываясь на результатах исследования REAL-2, целесообразно использовать режим EOX вместо режима ECF при распространенном раке желудка. Именно благодаря этому исследованию был проведен или проводится ряд исследований, сравнивающих безопасность и эффективность оксалиплатина и цисплатина, а также пероральных и внутривенных препаратов на основе фторурацила [27,28]. Однако следует отметить, что оксалиплатин и цисплатин — это сходные препараты, а не один и тот же препарат, с различиями в противоопухолевом спектре, без перекрестной резистентности и без произвольного взаимозаменяемого применения в клинической практике [29]; аналогично капецитабин и S-1 вместо 5-ФУ должны применяться на основании доказательной медицинской базы, иначе они могут значительно увеличить финансовую нагрузку на пациентов. С точки зрения имеющихся на сегодняшний день доказательств, уже существует ряд вариантов индивидуализации целевой терапии рака желудка. Например, трастузумаб в сочетании с химиотерапией является хорошим вариантом при HER2-положительном раке желудка, в то время как бевацизумаб менее эффективен при раке желудка у азиатов и должен выбираться для применения с большой осторожностью до получения новых доказательств. 5. Заключение Китай — страна с большой заболеваемостью раком желудка, но клинических исследований высокого уровня, которые могли бы отразить особенности рака желудка в Китае, не так много, что далеко не соответствует потребностям клинической практики рака желудка. Большинство клинических исследований в Китае ссылаются на исследования в Европе, Америке и Японии для составления и реализации планов лечения. Однако, поскольку рак желудка весьма неоднороден и сильно различается по уровню заболеваемости, причинным факторам, характеристикам болезни и клиническим исходам в разных регионах, нецелесообразно использовать только зарубежные клинические исследования для руководства нашей собственной клинической практикой. В японском Положении о лечении рака желудка четко сказано, что лечение рака желудка в Японии должно осуществляться на основании данных клинических исследований в стране, что заслуживает нашего внимания.