Лимфома Ходжкина была впервые описана Томасом Ходжкином сто лет назад и до сих пор упоминается под этим названием, когда она считалась неизлечимой. В начале XX века была открыта лучевая терапия, и некоторые пациенты достигли длительного выживания без рецидивов лимфомы, которую мы сейчас называем ранней стадией лимфомы Ходжкина. Концепция стадирования лимфомы Ходжкина была утверждена на встрече в Анн-Арборе в 1971 году. Если раньше иссечение использовалось для определения степени распространенности ранней стадии лимфомы Ходжкина (т.е. I и II стадии), то сегодня, благодаря методам визуализации и эффективным протоколам системного лечения, стадирование лимфомы Ходжкина с помощью иссечения уходит в прошлое.
В 1940-х годах исследования по применению азотного иприта показали, что у пациентов с лимфомой Ходжкина сохраняется достаточно высокий процент ответа на системные антинеопластические препараты. После открытия многих других активных противоопухолевых препаратов исследователи из Национального института рака применили комбинацию из четырех противоопухолевых препаратов для первоначального лечения пациентов с диссеминированной лимфомой Ходжкина. Отчет о результатах, опубликованный в 1970 году, ясно показал, что лечение лимфомы Ходжкина с помощью одной только химиотерапии возможно. Результаты исследований адъювантной химиотерапии после лучевой терапии при лимфоме Ходжкина высокого риска на ранних стадиях показали снижение риска рецидива заболевания; в последующих исследованиях изучалась эффективность химиотерапии с последующей более ограниченной лучевой терапией.
В 1970-х годах угандийские исследователи изучали лечение лимфомы Буркитта у детей и молодых взрослых, а также лимфомы Ходжкина на ранних стадиях, но у них не было методов лучевой терапии. Результаты этих исследований показали, что только химиотерапия может привести к высокой полной и стойкой ремиссии у пациентов с ранней стадией лимфомы Ходжкина. Пациенты с лимфомой Ходжкина на ранней стадии получают более новые схемы лечения, а серия исследований, направленных на схемы лечения с меньшим или отсутствующим облучением и уменьшенным количеством сеансов химиотерапии, углубила понимание долгосрочного, токсического ответа на лечение и очень высоких показателей выживаемости. В текущем номере журнала Энгелерт и др. сообщают о большом немецком клиническом исследовании, в котором изучался терапевтический эффект сокращения количества курсов лечения адриамицином, блеомицином, винкристином и дакарбазином (ABVD) отдельно или в сочетании с уменьшенной дозой радиотерапии.
Пациенты с ранней стадией лимфомы Ходжкина неоднородны, и токсический ответ на лечение варьируется в зависимости от типа комбинации химиотерапии и вариаций в технике радиотерапии. Однако некоторые из наиболее тяжелых токсических эффектов лечения, как правило, проявляются позже, после того, как большинство пациентов умирает от лимфомы. Эти факторы затрудняют определение того, какие схемы целесообразно рекомендовать для лечения пациентов с лимфомой Ходжкина на ранней стадии.
Переменные риска.
Не все ранние стадии лимфомы Ходжкина одинаковы. По определению конференции Анн Арбор (I стадия лимфомы Ходжкина: поражение одного лимфатического узла с или без распространения на соседние внеузловые участки; II стадия лимфомы Ходжкина: поражение 2 или более лимфатических узлов в ипсилатеральном средостении с или без распространения на соседние внеузловые участки). Прогноз для пациентов с лимфомой Ходжкина I и II стадии значительно различается. Многие факторы могут ухудшить прогноз этих пациентов, включая наличие системных симптомов (т.е. лихорадка, ночная потливость, значительное истощение), высокую скорость оседания эритроцитов, увеличение количества вовлеченных лимфатических узлов, пожилой возраст и расширение средостения. Именно на основе различных комбинаций тех или иных факторов риска и обосновывается стратифицированная рандомизация в большинстве клинических испытаний ранней стадии лимфомы Ходжкина. Конечно, не все согласны со стадией лимфомы Ходжкина.
Важность осложнений, связанных с лечением.
Независимо от стадии заболевания пациентов с лимфомой Ходжкина, основной целью лечения является излечение. Последние исследования клинических испытаний.
Пациенты с ранней стадией лимфомы Ходжкина постоянно достигают 5-летней выживаемости на уровне 90% и выше. В частности, количество пациентов в исследовании, имевших хороший прогноз в течение длительного периода наблюдения, умирало от осложнений, связанных с лечением, чаще, чем от самой лимфомы Ходжкина.10 Частота поздних осложнений варьируется в зависимости от конкретной используемой схемы лечения. Поздние осложнения, связанные с лучевой терапией, изучены достаточно полно. В сочетании с тем фактом, что поздние осложнения, связанные с радиотерапией, могут повлиять на качество жизни пациента, но не могут быть фатальными (например, гипотиреоз, сухость во рту и кариес), частота многих потенциально фатальных событий возрастает после радиотерапии. По крайней мере, через 30 лет после лечения среднегодовая частота появления второго ухудшения составляет примерно 1%. Этот риск особенно высок у женщин моложе 30 лет, прошедших курс облучения грудной клетки; через 25 лет после лучевой терапии вероятность развития рака молочной железы у таких пациенток составляет 30-40%. Интуитивно кажется очевидным, что снижение дозы радионуклидов и размера облучения, вероятно, уменьшит частоту повторного прогрессирования, и результаты объединенных исследований случай-контроль позволяют предположить, что это может быть именно так. Однако относительно короткий период наблюдения в большинстве исследований клинических испытаний привел к отсутствию доказательств однозначной связи между дозой радионуклидов и заболеваемостью раком, и поэтому невозможно сделать твердые выводы. Сердечные заболевания, связанные с лучевой терапией, проявляются в виде ишемической болезни сердца, повреждения миокарда, заболеваний клапанов и фиброза перикарда. Повышенный риск смерти от инфаркта миокарда после лучевой терапии грудной клетки повышен, причем повышенный риск сохраняется даже более 25 лет. и после лучевой терапии диастолическая дисфункция, по-видимому, является маркером повышенного риска сердечно-сосудистых событий. Пациенты, получающие лучевую терапию на шею и средостение, также имеют повышенную частоту инсульта.
= Риск развития поздних осложнений после химиотерапии, по-видимому, коррелирует с типом используемого химиотерапевтического препарата. Например, у пациентов, в схемы лечения которых входил азотистый иприт, был значительно повышен риск развития дисплазии спинного мозга, острого миелоидного лейкоза и рака легких. Однако у пациентов в исследовании, получавших фенилбутират азотного иприта, но не азотный иприт, не было повышенного риска развития рака легких. Риск развития дисплазии позвоночника, острого миелоидного лейкоза повышался, если схема лечения пациента включала алкилирующий агент или этопозид, а для пациентов, получавших схемы MOPP (т.е. азотистый иприт, винкристин, метилфенидат и преднизон), частота этих осложнений составляла 2-5%. Часто используемые схемы ABVD включают адриамицин, который связан с повышенным риском развития застойной сердечной недостаточности, и комбинированную лучевую терапию и химиотерапию митоксантроном, которая характеризуется повышенной частотой сердечно-сосудистых событий.Схемы ABVD также включают блеомицин, который связан с развитием фиброза легких. Острое повреждение легких, связанное с блеомицином, приводит к летальному исходу; для предотвращения развития острого повреждения легких часто требуется мониторинг диффузионной функции легких.
Проспективное международное рандомизированное исследование влияния качества жизни на лечение пациентов с лимфомой Ходжкина, где испытуемые получали радиотерапию в сочетании с химиотерапией или без нее. Хотя лечение обычно оказывало значительное негативное влияние на качество жизни пациентов, не было выявлено статистически значимой корреляции между качеством жизни пациентов и типом схемы лечения.
Стратегия лечения.
На основании ряда клинических исследований (в которых использовались различные определения низкого и высокого риска, что могло повлиять на оценку результатов исследований). Результаты показали, что многие исследователи очень обеспокоены корреляцией между типом схемы или стратегии лечения и риском неудачи лечения. Во-первых, были отмечены очень высокие показатели выживаемости — 5-летняя выживаемость составляла 90% или выше — во всех клинических исследованиях, кроме одного, где у пациентов, получавших комбинированные схемы химиотерапии, результаты лечения были значительно ниже, чем в других клинических исследованиях. Частота рецидивов, по-видимому, выше при получении одной схемы лечения (особенно радиотерапии), а не комбинированной схемы. Хотя для достижения эквивалентных показателей выживаемости можно использовать эффективные схемы спасения, исключение составляет случай: в исследовании с самым длительным периодом наблюдения пациенты, получившие одну схему радиотерапии, имели более низкую 25-летнюю выживаемость по сравнению с пациентами, получившими схему MOPP. Как в группе низкого риска, так и в группе высокого риска во всех клинических исследованиях меньше пациентов умерло от лимфомы Ходжкина как таковой, чем от других причин. Однако только одно из этих клинических исследований имело средний период наблюдения более 10 лет. Поэтому, хотя результаты исследования отражают, что большинство смертей было связано с самой лимфомой Ходжкина, истинное число смертей от других причин, таких как повторные ухудшения или сердечно-сосудистые события, могло произойти после среднего периода наблюдения в 10 лет.
Особые соображения.
У пациентов с ранней стадией лимфомы Ходжкина существует множество других осложнений, включая, например, беременность пациентки, пожилой возраст, инфицирование вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и нодулярную лимфоцитарно-доминантную лимфому Ходжкина.
Беременность.
Если вероятность развития лимфомы Ходжкина у молодых людей достаточно высока, неудивительно, что она встречается во время беременности как одно из наиболее частых обострений. Пациенткам с лимфомой Ходжкина при беременности необходимо в определенной степени избегать попыток стадирования заболевания с помощью компьютерной томографии (КТ) и позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), однако для выявления заболевания ниже диафрагмы можно использовать абдоминальное УЗИ. Беременные пациентки с бессимптомной ранней стадией лимфомы Ходжкина иногда начинают лечение только после родов. Хотя радиотерапии следует избегать во время беременности, лечение в сочетании с химиотерапией ABVD в середине и на поздних сроках беременности относительно безопасно. Лечение только винкристином у целевых пациентов может помочь контролировать симптомы лимфомы Ходжкина до родов, после чего необходимо стандартное лечение. Лечение пациенток с лимфомой Ходжкина в первом триместре беременности может быть очень сложной проблемой. Если лечение необходимо, а пациентка не желает прерывать беременность, пациентки, получающие лечение ABVD или аналогичными схемами, могут успешно завершить беременность без пороков развития плода.
Старший возраст.
Пациенты с лимфомой Ходжкина в возрасте от 45 до 50 лет и старше имеют плохой прогноз по сравнению с более молодыми пациентами с лимфомой Ходжкина, особенно в возрасте 60 лет и старше. Одна из причин относительно плохого прогноза для некоторых пациентов заключается в том, что пациенты чувствительны к лекарственной токсичности при интенсивных режимах лечения. Например, результаты пилотного исследования показали, что у пожилых пациентов, получавших расширенную радиотерапию, прогноз был значительно хуже по сравнению с локальной радиотерапией только опухоли; этого не наблюдалось у более молодых пациентов. У пожилых пациентов чаще наблюдаются острые токсические реакции, выше частота рецидивов и ниже общая выживаемость. У пожилых пациентов меньше шансов быть изученными в клинических испытаниях, потому что у них часто есть другие сопутствующие заболевания, которые влияют на их способность переносить стандартное лечение. Утверждается, что природа лимфомы Ходжкина у пожилых людей отличается от природы лимфомы Ходжкина у молодых людей. Фактически, предлагается классифицировать лимфому Ходжкина старшего возраста как особый тип лимфомы, и это необычное заболевание заслуживает специального изучения в клинических исследованиях.
Однако, в целом, здоровые пожилые пациенты должны получать и извлекать пользу из схем лечения, которые эффективны у более молодых пациентов. Пожилые пациенты получают пропорционально больше пользы, чем молодые, при использовании схем, содержащих адриамицин.
Инфекция вируса иммунодефицита человека.
Лимфома Ходжкина — одно из заболеваний, определяемых синдромом иммунодефицита человека (СПИД). Пациенты с лимфомой Ходжкина, ассоциированной с ВИЧ-инфекцией, образуют подтип, который обычно имеет смешанную клеточную природу или дефицит лимфоцитов, и имеют тенденцию к распространению заболевания, вовлечению внеузловых участков и системным симптомам. Более агрессивная и эффективная антиретровирусная терапия у пациентов с лимфомой Ходжкина с ВИЧ-инфекцией может значительно улучшить выживаемость пациентов. В настоящее время пациентов с ранней стадией лимфомы Ходжкина с ВИЧ-инфекцией следует лечить по той же схеме, что и пациентов с ранней стадией лимфомы Ходжкина без ВИЧ.
Пациенты с лимфомой Ходжкина с преобладанием нодулярных лимфоцитов25 и диагноз лимфомы Ходжкина характерен по крайней мере в 95% случаев, а не пациенты с лимфомой Ходжкина с преобладанием нодулярных лимфоцитов. Узловая лимфоцитарно-преобладающая лимфома Ходжкина — это тип гиподифференцированной, моноклональной В-лимфоцитарной лимфомы, которая часто рано проявляется как злокачественная. Как и другие плохо дифференцированные В-лимфоцитарные опухоли, нодулярная лимфоцитарная лимфома Ходжкина с преобладанием лимфоцитов может трансформироваться в диссеминированную большую В-лимфоцитарную лимфому. Пациентов с нодулярной лимфоцитарной лимфомой Ходжкина на ранней стадии можно лечить с помощью клинического наблюдения, радиотерапии, комбинированной радиотерапии, монотерапии или ритуксимаба (или мелфалана, ритуксимаба, rtx, генно-инженерного химерного анти-CD20 моноклонального антитела). У пациентов с нодулярной лимфоцитарной лимфомой Ходжкина с преобладанием лимфоцитов на ранней стадии, по-видимому, особенно важен режим лечения, включающий радиотерапию, которая вызывает стойкую ремиссию.
Варианты лечения.
Предпочтительный вариант лечения пациентов с лимфомой Ходжкина на ранней стадии еще не установлен. Использование только эффективных схем лечения (например, ABVD) или различных комбинаций химиотерапии и радиотерапии ассоциируется с высокими показателями общей выживаемости. Дело в том, что неблагоприятные события, связанные с лечением, могут быть фатальными, если они продолжают происходить через 20-30 лет после лечения (с неуклонно возрастающей частотой в некоторых случаях); более новые клинические исследования показывают, что средний период наблюдения менее 20 лет затрудняет выбор варианта лечения. Онкологи проводят исследования рекомендуемых вариантов лечения пациентов с лимфомой Ходжкина на ранних стадиях, но их результаты также не вызывают особого восторга. Онкологи, занимающиеся лучевой терапией, чаще, чем медицинские онкологи, рекомендуют использовать лучевую терапию. Онкологи с большим стажем практики наблюдали больше поздних осложнений лечения и реже рекомендуют лучевую терапию, чем радиационные онкологи. Специалисты по внутренней медицине, лечащие пациентов с лимфомой Ходжкина женского пола, чаще выбирают одну химиотерапию, а лечащие пациентов старшего возраста — комбинированные схемы лечения. Оказывается, что фактические рекомендуемые варианты лечения в значительной степени зависят от предпочтений и накопленного клинического опыта медицинских специалистов в отношении конкретных вариантов лечения — и не основываются на данных опубликованной литературы.
5-летняя выживаемость пациентов с ранней стадией лимфомы Ходжкина, получающих лечение с помощью современных схем терапии, составляет более 90%. У пациентов с плохим прогнозом общая выживаемость несколько ниже — и несколько выше частота рецидивов — но более интенсивные схемы лечения повышают риск смерти. Скорее всего, у пациентов, получающих комбинированные схемы лечения, выше риск смерти; однако в ходе клинического исследования 5-летняя выживаемость пациентов, получавших только химиотерапию ABVD, составила 95 процентов. ABVD, безусловно, является лучшим выбором при лечении только химиотерапией или в сочетании с радиотерапией. Поскольку, за одним исключением, самый длительный средний период наблюдения во всех клинических исследованиях не превышал 10 лет, большинство смертей, связанных с поздним лечением, еще не произошло, и преимущества только химиотерапии ABVD, вероятно, станут очевидными при более длительных периодах наблюдения. Однако даже при коротких периодах наблюдения количество смертей, связанных с лечением, у пациентов с лимфомой Ходжкина значительно превышает количество смертей, вызванных самим заболеванием лимфомой Ходжкина. Из пациентов с низким риском, приведенных в таблице 2, по данным исследований клинических испытаний, 27 умерли от самой болезни — лимфомы Ходжкина, а 76 — от других причин.
В США при выборе вариантов лечения онкологи часто ссылаются на рекомендации Национальной всеобъемлющей онкологической сети. Эти рекомендации рекомендуют, чтобы у пациентов с бессимптомной, скромных размеров лимфомой Ходжкина ранней стадии со скоростью оседания эритроцитов <50 мм/час, менее чем четырьмя вовлеченными лимфатическими узлами и не более чем одним участком внеузлового распространения, врачи-интернисты проводили лечение только химиотерапией ABVD или в комбинации, включающей либо только химиотерапию ABVD, либо режим химиотерапии Stanford V (азотистый иприт, адриамицин, этопозид, винкристин, винкристиновая кислота). блеомицин и преднизон), плюс лучевая терапия локального поражения. Пациентам с повышенным риском неудачи начального лечения также включают либо только химиотерапию ABVD, либо схемы химиотерапии Stanford V, однако, если у пациента большой размер опухоли, всем им следует проводить комбинированную фокальную радиотерапию. Пациенты с повышенным риском неудачного лечения, но с небольшими размерами опухоли могут лечиться только ABVD, однако они должны получить минимум 6 курсов лечения, а не 4, что является минимальным требованием для пациентов, не входящих в группу риска. Пациенты, достигшие полного ответа после 2 курсов химиотерапии только ABVD или не менее 12 недель лечения химиотерапией по схеме Stanford V, в каждой подгруппе принимают решение о выборе последующей схемы лечения на основании результатов ранней позитронно-эмиссионной томографии. Планирование лечения для подгрупп пациентов с лимфомой Ходжкина в продолжающейся серии международных клинических исследований. Новое клиническое исследование лечения пациентов с ранней стадией лимфомы Ходжкина. Основная цель исследования - попытаться минимизировать количество схем лечения, необходимых для персонализированного лечения и излечения с помощью позитронно-эмиссионной томографии. По-видимому, положительный результат ПЭТ в конце периода лечения является очевидным неблагоприятным фактором риска. После того, как 73 пациента прошли курс химиотерапии ABVD в качестве первой фазы комбинированной лучевой терапии, у 13 из них были получены положительные результаты ПЭТ-сканирования. 2-летняя безрецидивная выживаемость после химиотерапии составила 69% для пациентов с положительным результатом ПЭТ-сканирования и 95% для пациентов с отрицательным результатом ПЭТ-сканирования. Однако у 46 пациентов были проведены промежуточные ПЭТ-сканирования (после завершения 2-3 курсов химиотерапии), из которых у 20 пациентов промежуточные ПЭТ-сканирования были положительными, а у 13 пациентов ПЭТ-сканирования по завершении химиотерапии оказались отрицательными. 2-летняя выживаемость без химиотерапии составила 92% для пациентов с положительными результатами ПЭТ-сканирования во время химиотерапии и отрицательными результатами ПЭТ-сканирования после завершения химиотерапии, по сравнению с 96% для пациентов с отрицательными результатами ПЭТ-сканирования как во время, так и после химиотерапии. В серии пациентов, получавших только химиотерапию ABVD и запланированных на 6 курсов химиотерапии, выживаемость без прогрессирования составила 71% при положительном ПЭТ-сканировании после 2-3 курсов химиотерапии, по сравнению с 90% у пациентов с отрицательным средним ПЭТ-сканированием. Хотя, если у пациента положительная ПЭТ-сканирование на средней стадии и отрицательная ПЭТ-сканирование после завершения 6 курсов химиотерапии ABVD, неблагоприятные факторы риска для положительной ПЭТ-сканирования на средней стадии исчезают. Поэтому положительное промежуточное ПЭТ-сканирование не обязательно должно использоваться для предсказания плохого прогноза лечения пациента, поскольку частота рецидивов у пациентов с положительным промежуточным ПЭТ-сканированием и отрицательным ПЭТ-сканированием после завершения лечения химиотерапией ABVD вряд ли превысит частоту рецидивов у пациентов с отрицательным промежуточным ПЭТ-сканированием и отрицательным ПЭТ-сканированием после завершения лечения химиотерапией. Корректируется ли схема лечения на основании положительного, но улучшающегося промежуточного ПЭТ-сканирования? Вопрос о том, приносит ли пациент в конечном итоге пользу без продолжения лечения для достижения полной ремиссии? Для подтверждения этого необходимы дальнейшие клинические исследования; в данном случае такую схему лечения не следует использовать в качестве стандарта лечения. Заключение. Лечение пациентов с ранней стадией лимфомы Ходжкина - одна из историй успеха современной онкологии. В настоящее время выживаемость этих пациентов составляет >90% по крайней мере через 5 лет после постановки диагноза, независимо от их индивидуальных особенностей, а результаты лечения настолько хороши, что текущие исследования клинических испытаний сосредоточены только на минимизации интенсивности схем лечения, чтобы избежать поздних и потенциально фатальных токсических реакций. Пациенты с ранней стадией лимфомы Ходжкина с низким риском могут достичь эквивалентных показателей выживаемости при использовании только стандартных режимов химиотерапии и при применении меньшего количества курсов химиотерапии плюс радиотерапии очаговой опухоли; этот режим также может быть использован для лечения пациентов с ранней стадией лимфомы Ходжкина с высоким риском. Если предпочтение отдается менее интенсивным схемам лечения, важно наблюдать, чтобы определить, какая из схем несовершенна и какая начнет увеличивать количество смертей у пациентов с лимфомой Ходжкина. Например, клинические испытания, проведенные Немецкой группой по изучению лимфомы Ходжкина, показали, что у пациентов с лимфомой Ходжкина высокого риска лечение химиотерапией ABVD и 20 горичными дозами радиотерапии локального поражения было менее эффективным, чем лечение не такими же дозами химиотерапии ABVD и 30 горичными дозами радиотерапии локального поражения, или более интенсивными режимами химиотерапии [т.е. блеомицин, циклофосфамид, адриамицин, этопозид, преднизона, метилбензилгидразина и винкристина (BEACOPP) и 20 гористых доз локальной очаговой радиотерапии лечение было эффективным. Однако у пациентов, получающих схемы, включающие радиотерапию, наблюдается более высокий уровень долгосрочных осложнений по сравнению с пациентами, получающими только химиотерапию, что в конечном итоге может привести к снижению долгосрочной выживаемости, особенно у пациентов с лимфомой Ходжкина низкого риска. (Публикация многих текущих клинических исследований: эффект только краткосрочной химиотерапии ABVD по сравнению с терапевтическим эффектом комбинированной химиотерапии ABVD и радиотерапии).
Д-р Армитидж входит в совет директоров MGI Pharmaceuticals (североамериканское подразделение компании Eisai) и Фонда исследований анемии Roche; получает гонорары за консультации от Allos Therapeutics, Ziopharm (Zoran) Cancerology, Biogen (Biogen), IDEC (Ethic), Eisai, Amgen, L’Oreal и Французской группы сотрудничества по лимфоме Ходжкина. Участвовал в образовательных мероприятиях и получал гонорары за выступления от компаний Imedex, Clinical Health Options, PRIME (Pioneer) Cancerology и Института медицинского образования и исследований.