Инфекция вируса гепатита В (ВГВ) остается одной из главных угроз здоровью во всем мире: более 350 миллионов человек живут с хроническим гепатитом В (ХГВ) и более 600 000 человек ежегодно умирают от печеночной недостаточности, цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), вызванных инфекцией ВГВ. Хотя вакцина против гепатита В используется уже более 30 лет и количество случаев острой HBV-инфекции значительно снизилось, число людей с хронической HBV-инфекцией все еще достаточно велико. В Китае насчитывается около 93 миллионов человек с хронической HBV-инфекцией, включая около 20 миллионов случаев ХГВ. Вопрос о том, как «вылечить» гепатит В, является проблемой на протяжении многих лет. На данном этапе существует два основных класса противовирусных препаратов для лечения ХГВ, а именно: интерфероны длительного действия (PEG-IFN, иммуностимулирующая терапия) и аналоги нуклеозидов (кислот) (NA, прямая вирусная супрессия). В последние годы, с широким распространением мощных АН (например, энтекавир, тенофовир), эффективное и длительное подавление репликации ДНК HBV перестало быть сложной задачей, однако, частота клиренса HBsAg у пациентов во время лечения АН очень низкая (0-3% после 1 года применения), а вирусологический рецидив часто возникает после прекращения приема АН, и АН часто требует длительного или даже пожизненного применения. В отличие от NA, частота исчезновения HBsAg и сероконверсии HBsAg у пациентов с ХБП, получающих противовирусную терапию ПЕГ-ИФН, выше, чем при NA, и составляет 3-7% после 1 года после прекращения лечения, и продолжает расти после прекращения лечения, достигая 8% после 3 лет наблюдения. Однако побочные лекарственные реакции и фармакоэкономические характеристики ограничивают применение ПЕГ-ИФН. В настоящее время «излечение» гепатита В рассматривается на следующих 4 стадиях: 1. Клинический контроль: ДНК HBV остается ниже нижней границы обнаружения и функция печени в норме во время приема препарата; 2. Иммунный контроль: ДНК HBV остается ниже нижней границы обнаружения и функция печени в норме через 12 месяцев после прекращения противовирусной терапии, чтобы соответствовать критериям прекращения; 3. 3. клиническое излечение: клиренс HBsAg или серологическая конверсия, достигнутая в результате противовирусной терапии; 4. полное излечение: ккДНК HBV полностью очищена из организма инфицированного человека. Большинство существующих клинических методов лечения ХГВ позволяют достичь только клинического излечения, и даже в этом случае процент клинического излечения ХГВ остается низким. Руководство по профилактике и лечению хронического гепатита В 2015 года рекомендует, чтобы клиническое излечение ХГВ, то есть устойчивый вирусологический ответ после прекращения лечения, исчезновение HBsAg с реверсией АЛТ и улучшение гистологии печени, было максимально возможным у частично подходящих пациентов. Также определены конечные точки лечения ХГБ: 1. Желательные конечные точки: HBeAg-положительные и HBeAg-отрицательные пациенты, у которых после прекращения терапии наблюдается стойкое исчезновение HBsAg с серологической конверсией HBsAg или без нее. 2. удовлетворительные конечные точки: HBeAg-положительные пациенты, которые получают устойчивый вирусологический ответ и нормализацию АЛТ с серологической конверсией HBeAg после прекращения терапии; HBeAg-отрицательные пациенты, которые получают устойчивый вирусологический ответ и нормализацию АЛТ после прекращения терапии. 3. основные конечные точки: долгосрочное поддержание вирусологического ответа (необнаруживаемая ДНК HBV) во время противовирусной терапии, если устойчивый ответ после отмены препарата не достигнут. В последние годы был проведен ряд фундаментальных исследований и клинических исследований новых мишеней на цикле репликации HBV с целью достижения «излечения» ХГВ, и ниже перечислены предварительные результаты репрезентативных исследований. I. Антагонисты ингибиторов белка апоптоза (cIAP) Хорошо известно, что cIAP препятствует очищению организма от инфицированных HBV клеток, блокируя опосредованный TNF процесс уничтожения или очистки инфицированных клеток. В мышиной модели было обнаружено, что Биринапант действует как аналог активатора цистатина (Smac), который имитирует функцию эндогенного Smac, тем самым антагонизируя cIAP и позволяя организму очищать инфицированные HBV клетки. Было также установлено, что Биринапант быстро снижает уровень ДНК HBV до нижнего предела обнаружения к четвертой неделе, а также снижает уровень HBsAg до необнаруживаемого уровня и даже серологической конверсии HBsAg. Комбинация Birinapant и ETV привела к более быстрому очищению ДНК HBV, чем монотерапия, и хорошо переносилась животными. Эти исследования показывают, что Birinapant и другие аналоги Smac имеют потенциал в качестве новых препаратов для лечения ХГВ и могут быть использованы в комбинации с существующими препаратами против вируса гепатита В для повышения их эффективности. Агонисты лимфотоксина β (LTβ) Существующие исследования показали, что персистенция кцДНК HBV в гепатоцитах является основной причиной вирусного рецидива и что кцДНК способна инфицировать гепатоциты даже во время противовирусной терапии. Таким образом, наличие кцДНК в качестве шаблона для вирусной репликации является основной причиной персистирующей HBV-инфекции и рецидива после прекращения приема существующих противовирусных препаратов. Очищение от кцДНК может быть показателем полного излечения хронического гепатита В. Поиск новых схем лечения, направленных на кцДНК, может стать лучшим способом полного излечения от HBV. Лимфотоксин β — это белок, вырабатываемый и выделяемый лимфоцитами после активации антигенами или митогенами, а также в случае некоторых опухолей и аутоиммунных заболеваний. ltβR связывается с LTβ и запускает внутриклеточный путь передачи сигнала. Активируя LTβR, Lucifora и др. не только подавляли высвобождение HBsAg, HBeAg и ДНК HBV, но и способствовали внутриклеточной деградации ккДНК и полному очищению от вируса. деградации и полному уничтожению вируса in vivo. На клеточном уровне активатор LTβR BS1 снижал ккДНК на 90% в инфицированных HBV клетках dHepaRG; в инфицированных HBV первичных гепатоцитах человека (PHH) активация LTβR не только снижала ДНК HBV и способствовала серологической конверсии HBeAg, но и эффективно снижала ккДНК на 95%. По сравнению с ламивудином (LAM), агонисты LTβR обладают более длительным противовирусным эффектом без рецидива после прекращения приема препарата. На животном уровне антитело к агонисту LTβR ACH6 снижает уровень ДНК HBV и HBcAg у трансгенных мышей с HBV. Механизм клиренса кцДНК под действием агонистов LTβR в основном выяснен: активация LTβR способствует экспрессии APOBEC3, который связывает кцДНК и способствует ее деградации. В экспериментах in vivo и in vitro не наблюдалось ни апоптоза, ни повышения уровня трансаминаз, что позволяет предположить, что LTβR очищает кцДНК специфическим, нецитотоксическим образом и что лечение ХБП агонистами LTβR не вызывает массивного апоптоза или гибели клеток. Было показано, что терапия иммунными клетками на основе дендритных клеток (ДК) связана с дисплазией или аномальной функцией ДК у пациентов с ХГБ, что в конечном итоге приведет к иммунной толерантности или дефициту антиген-специфических Т-клеток HBV. Akbar и др. отобрали 5 пациентов с ХГБ и применяли HBsAg-сенсибилизированные DC-клетки в течение 24 недель, и у 2 пациентов была достигнута HBsAg-отрицательная реакция. HBsAg-отрицательная конверсия была достигнута у двух пациентов на 24 неделе лечения HBsAg-сенсибилизированными DC-клетками. В настоящее время в Китае проводится многоцентровое клиническое исследование сенсибилизированных вакциной против гепатита В ДК в комбинации с интерфероном/нуклеозидными аналогами для лечения хронического гепатита В, которое показало значительную предварительную эффективность. IV. Комбинированное или последовательное лечение ПЕГ-ИФН и NA Комбинированный или последовательный режим лечения ПЕГ-ИФН после снижения вирусной нагрузки с помощью NA имеет определенные преимущества перед только NA в плане серологической конверсии HBeAg и снижения уровня HBsAg. Многоцентровое, рандомизированное, открытое исследование (исследование OSST) показало, что у пациентов с HBeAg-положительным ХБП, получавших монотерапию ЭТВ в течение 9-36 месяцев и достигших уровня HBV DNA <1000 копий/мл и HBeAg <100 PEIU/мл, серологическая конверсия HBeAg и снижение HBsAg при последовательном лечении ПЭГ-ИФН в течение 48 недель были выше по сравнению с пациентами, продолжавшими монотерапию ЭТВ. Частота серологической конверсии HBeAg (14,9% против 6,1%) и снижения HBsAg (8,5% против 0) была выше, чем у пациентов, продолжавших монотерапию ETV. Другое исследование (исследование NEW SWITCH) показало, что у HBeAg-положительных пациентов, которые достигли уровня HBV DNA <200 МЕ/мл и конверсии HBeAg после 1-3 лет терапии NA, а затем получали последовательную терапию ПЕГ-ИФН в течение 48 недель, показатели клиренса HBsAg и конверсии составили 16,2% и 12,5% соответственно. Рациональная оптимизация схем приема противовирусных препаратов обеспечивает направление для клинического излечения ХГБ. Таким образом, излечение ХБП не является невозможным, и благодаря прогрессивным исследованиям все больше и больше пациентов с ХБП могут быть излечены. В целом, целью лечения ХГВ является максимальное подавление репликации HBV на длительный срок, уменьшение гепатоцеллюлярного воспалительного некроза и фиброза печени, а также задержка и уменьшение развития печеночной недостаточности, цирротической декомпенсации, ГЦК и других осложнений, что позволяет улучшить качество жизни и продлить время выживания. В настоящее время для полного излечения ХГВ необходимо усовершенствовать технологию анализа кцДНК, провести интенсивные исследования в области иммунного контроля гепатита В и продолжить разработку новых лекарств. Хотя на пути к излечению гепатита В существует множество препятствий, стремление к иммунному контролю и клиническому излечению более благоприятно для долгосрочного прогноза пациентов, а оптимизация существующих схем приема противовирусных препаратов и терапия иммунными клетками в сочетании с противовирусной терапией может стать путем к излечению гепатита В.