Врожденные пороки сердца (ВПС) являются одним из наиболее распространенных врожденных пороков развития человека, частота которых составляет около 0,8%, и являются основной причиной неинфекционной смерти в младенчестве. В настоящее время считается, что этиология врожденных пороков сердца включает в себя: генетические факторы, факторы окружающей среды и взаимодействие генетических факторов и факторов окружающей среды; однако точная причина заболевания остается неизвестной. Поэтому исследование причин возникновения преждевременных пороков сердца имеет большое значение для улучшения качества рождаемого населения и снижения уровня смертности при рождении. Поскольку развитие сердца — это сложное событие с множеством клеток и генов, участвующих в его регуляции, любое небольшое нарушение может привести к порокам развития сердца. Генетический механизм преждевременной болезни сердца хорошо изучен. В этой статье рассматриваются гены, которые, как сообщалось, ответственны за преждевременную болезнь сердца, чтобы лучше понять генетический механизм преждевременной болезни сердца.
1. гены, ассоциированные с синдромами человека с комбинированными преждевременными пороками сердца
1.1 Синдром Ди Джорджа и ген TBX1
Синдром Ди Джорджа — наиболее распространенный синдром хромосомных дефектов, вызванный делецией хромосомы 22q11. Заболевание затрагивает множество органов, при этом пороки сердца возникают в основном из-за аномальной миграции сердечного нервного гребня, включая: расслоение аорты, постоянную магистральную артерию (ПТА), тетралогию Фаллота (TOF), двойной выход правого желудочка и транспозицию больших артерий. Мутации в этом гене были также обнаружены у пациентов с синдромом Ди Джорджа. Было обнаружено, что ген TBX1 экспрессируется в ткани глоточной дуги эндодермы и участвует в регуляции нормальной миграции клеток нейроглии сердца, которые вовлечены в процесс компартментализации главной и легочной артерий, что позволяет предположить взаимосвязь между геном TBX1 и прекордиальной болезнью.
1.2 Синдром Хольта-Орама и ген TBX5
Синдром Хольта-Орама также известен как синдром «сердце-рука», так как характеризуется в основном пороками развития конечностей и сердца. К ним относятся дефект межпредсердной перегородки (ДМПП), TOF и атриовентрикулярная блокада. Клиническая картина синдрома Хольта-Орама очень разнообразна: от тяжелых пороков сердца с легкими пальмарными аномалиями до противоположной. Это дает ключ к открытию генов-мишеней для этого гена.
1.3 Синдром Чар и ген TFAP2β
Синдром Шара также затрагивает руку и сердце, при этом характерным пороком сердца является patent ductus arteriosus (PDA) с легкой деформацией руки, а мутации в гене TFAP2β приводят к аномальному нарушению его структуры PY (структурный домен белка), который связывается с ДНК, вызывая синдром Шара. β-мутации блокируют основные мутации, вызывающие деформации верхних конечностей, такие как TBX5, и (2) артериальный проток более чувствителен к изменениям активности TFAP2β, чем верхняя конечность. Разумеется, вопрос о том, регулируются ли мутации в гене TFAP2β, вызывающие КПК, теми транскрипционными факторами, которые участвуют в развитии протоковой гладкой мускулатуры, требует углубленного изучения.
1.4 Синдром Нунан и ген PTPN11
Синдром Нунан характеризуется своеобразной внешностью, деформацией грудной клетки и стенозом легочной артерии (PS), а мутации в гене PTPN11, который кодирует протеинфосфатазу Shp2, вызывают синдром Нунан со стенозом легочной артерии [6]. Shp2 может быть важен в RAS/MAPK пути, что приводит к усилению RAS/MAPK (прото-онкоген митоген-активируемая протеин киназа) сигнализации, в то время как мутации в NF1 (an Точечные мутантные мыши PTPN11 демонстрируют дефекты, связанные с нарушением перемещения эпителиального фактора роста, который является важным звеном в сигнальном пути RAS/MAPK. Недавно мутации в MEK1/2 (митоген-активируемая протеинкиназа), K-RAS и B-RAF (онкогены, кодирующие серин/треониновые киназы) были выявлены при кардио-фасциально-кожном синдроме, а мутации в H-RAS — при синдроме Костелло. Мутации K-RAS также недавно были выявлены при синдроме Нунан, что позволяет предположить наличие некоторых общих генетических путей в генетике синдромов Нунан и кардио-фасцио-кожного.
1.5 Синдром Алагиля и путь NOTCH
Мутации в гене JAG1, трансмембранном лиганде для семейства рецепторов NOTCH, встречаются при большинстве синдромов Алагиля, как и мутации в NOTCH2 при синдромах Алагиля без мутаций JAG1. В настоящее время аномалии в пути NOTCH обнаруживаются в 75-95% синдромов Алагиля.
2. причинные гены, связанные с семейными изолированными прекардиальными заболеваниями сердца
Хотя исследования некоторых синдромов человека с комбинированным преддиабетом помогли выявить некоторые причинные гены преддиабета, в большинстве случаев преддиабет является изолированным преддиабетом без других тканевых аномалий. Ниже приведены исследования причинных генов преддиабета человека, для которых были найдены четкие доказательства.
2.1 Гены, ассоциированные с пороками развития путей оттока сердца
Наиболее распространенным пороком оттока сердца является двустворчатый аортальный клапан с ранней кальцификацией, который, как считается, связан с регионом хромосомы 9q34-35 и имеет семейный характер с ранним прекращением кодона гена NOTCH1. Часто считается, что ранний билафлетный аортальный клапан с кальцификацией вызван гемодинамическими нарушениями, вызванными кровотоком через фиссуру клапана, но в настоящее время кальцификация встречается и в семьях без билафлетного аортального клапана, предполагая, что дефекты первичных генов, участвующих в пути NOTCH, могут быть связаны с развитием определенных дегенеративных заболеваний, возможно, геном NOTCH1 через нижележащие сайты-мишени HRT1, 2 связывание и ингибирование активности остеогенного гена транскрипционного фактора Runx2 для регулирования кальцификации.
2.2 Гены, связанные с дефектами сердечной перегородки
Мутации в гене NKX2.5 при семейных КАН и атриовентрикулярной блокаде (АВБ) стали первыми примерами выявленных мутаций одного гена, вызывающих изолированное заболевание прекарда, и они также могут встречаться у пациентов с распространенным заболеванием прекарда. Мутации в транскрипционном факторе GATA-4 были выявлены при семейных прекардиальных пороках сердца с ASD, дефектом межжелудочковой перегородки или дефектом атриовентрикулярной перегородки без AVB. Мутации в GATA-4 проявляются в виде кодоновых преждевременных абортов из-за мутаций сдвига и миссенс-мутаций в Gly295Ser, которые изменяют связывание GATA-4 с NKX2.5 и TBX5. Поскольку мишенями генов GATA-4, NKX2.5 и TBX5 являются кардиомиоциты, мутации в гене тяжелой цепи миозина (MHC6) также были зарегистрированы у пациентов с ASD.
3. гены риска развития диссеминированного прекардиального порока сердца
Подавляющее большинство прекардиальных заболеваний являются диссеминированными, а не семейными, и считается, что их возникновение является результатом комбинации нескольких генов. Мутации в некоторых из основных патогенных прекардиальных генов (NKX2.5, NOTCH1, JAG1, GATA4, MHC6 и TBX5), как описано выше, встречаются не более чем у 5% пациентов с прекардиальными заболеваниями в целом. На постгеномном этапе изучение генов риска развития преждевременных сердечных заболеваний становится все более продвинутым, и были выявлены следующие.
3.1 Усилители фактора роста эндотелия сосудов
Нокаут аминокислоты в позиции 164 фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) у мышей создает модель заболевания синдрома Ди Джорджа с кардиальной формой TOF; усилители VEGF и три SNP в 5′ нетранслируемом сегменте были идентифицированы у пациентов с определенными пороками сердца, идентичными тем, которые ассоциируются с синдромом Ди Джорджа с преждевременным пороком сердца. текущие исследования у кавказцев Было установлено, что гаплогруппы энхансера VEGF увеличивают частоту диссеминированного TOF в 1,8 раза. гаплогруппы энхансера VEGF снижают экспрессию VEGF, но это также может привести к целому ряду различных заболеваний, а не только к прекардиальным заболеваниям.
3.2 Метилен-этиленфосфат редуктаза
Метилэтилфосфат редуктаза (MTHFR) необходима для метаболизма цистеина и метионина in vivo, а чистая мутация в MTHFR677C®T у 10%-20% европеоидов вызывает дефекты развития нервной трубки, что, в свою очередь, сильно ассоциируется с преждевременным пороком сердца. Поэтому был достигнут прогресс в обнаружении мутаций MTHFR677C®T в больших образцах распространенного прекардиального заболевания.
В целом, в настоящее время дефекты генов или мутации одного гена были определены как важные этиологические факторы при изучении преждевременных заболеваний сердца, но эти четко документированные мутации в основном встречаются в генетических синдромах с преждевременными заболеваниями сердца или семейных преждевременных заболеваниях сердца, а причинные гены в большом количестве распространенных преждевременных заболеваний сердца остаются неясными или подтверждены только на животных моделях. Таким образом, с развитием технологии ДНК-микрочипов, крупномасштабный, высокопроизводительный генетический скрининг для выявления преждевременных сердечных заболеваний может стать будущим направлением исследований.