Лечение GIST
Рекомендуется мультидисциплинарный подход (MDT). В команду MDT должны входить патологоанатомы, радиологи, хирурги, медицинские онкологи, а также гастроэнтерологи и врачи ядерной медицины. Рекомендуется консультироваться со специалистами в центрах саркомы и GIST или через телемедицинские сети. Модель MDT в Китае находится в стадии становления, и сегодня в Китае нереально законодательно обязать всех пациентов со злокачественными опухолями лечиться по модели MDT, как это делается в Великобритании. Однако для таких редких заболеваний, как GIST, необходимо внедрять MDT в крупных онкологических центрах и регионах, особенно при метастатических рецидивах или случаях лекарственной устойчивости.
Ограниченный GIST
Хирургическая резекция является стандартом лечения ограниченных GIST. Однако руководство NCCN подчеркивает онкологические принципы и предлагает рассмотреть возможность проведения лапароскопической операции при наличии GIST в определенных анатомических участках (большая кривизна желудка, антрум желудка, тощая кишка).
Китайский консенсус экспертов не рекомендует лапароскопическую операцию, но рекомендует проводить ее в опытном центре, настоятельно рекомендуя использовать «мешок для извлечения», уделяя особое внимание предотвращению разрыва опухоли. Поскольку нет четких доказательств того, что операция R1 влияет на общую выживаемость пациентов, если ожидается, что операция R0 окажет серьезное влияние на функцию органа и не будет проведена целевая предоперационная терапия, операция R1 (конкретно остаточные опухолевые клетки на краю образца) является вариантом, основанным на адекватной коммуникации с пациентом, особенно при GISTs низкого риска с уровнем доказательности IV-B.
Руководство ESMO предполагает, что повторная операция является вариантом в случаях после операции R1. Однако NCCN не считает повторную операцию целесообразной в этих случаях. Хотя китайский консенсус экспертов соответствует рекомендациям ESMO, его применимость в клинической практике ограничена. В более ранней публикации автора (без послеоперационной адъювантной терапии иматинибом) был показан плохой прогноз для пациентов R1, однако нет данных, позволяющих предположить, что у пациентов R1 плохой прогноз при использовании стандартизированных послеоперационных адъювантных таргетных препаратов.
Для пациентов с высоким риском рецидива GIST послеоперационная адъювантная пероральная терапия иматинибом в течение 3 лет является стандартом лечения с уровнем доказательности I-A. Несмотря на это, на сегодняшний день нет данных о том, можно ли прекращать прием препарата через 3 года. Тщательный анализ исследования SSGXVIII, которое является самым высоким уровнем клинических доказательств, показывает, что кривые выживаемости пациентов как в группе 1-летнего адъювантного лечения, так и в группе 3-летнего адъювантного лечения резко снижаются примерно через 10 месяцев после прекращения лечения, что в достаточной степени указывает на то, что 3 года адъювантного лечения недостаточно, по крайней мере, для некоторых из этих пациентов. Поэтому автор предлагает адекватно общаться с пациентом в каждом конкретном случае, особенно в некоторых случаях очень высокого риска, таких как разрыв опухоли, нежелудочные опухоли и опухоли, возникающие в толстой кишке, когда было бы неразумно прекращать прием препарата через 3 года.
В руководстве ESMO особое внимание уделяется пациентам с интраоперационным разрывом опухоли, что следует рассматривать как случай очень высокого риска. Китайский экспертный консенсус особо подчеркивает, что для пациентов, у которых произошел разрыв опухоли, следует рассмотреть возможность более длительного адъювантного лечения, а дальнейших данных об оптимальной продолжительности адъювантного лечения для таких пациентов нет.
Одним из недостатков рекомендаций ESMO является то, что в них не рассматривается управление побочными эффектами целевых препаратов. В отличие от этого, руководство NCCN посвящает значительное количество деталей управлению дозированием и побочными эффектами иматиниба, сунитиниба и регорафениба. Например, если во время послеоперационного адъювантного или предоперационного лечения иматинибом возникают серьезные побочные эффекты, угрожающие жизни, и наилучшая поддерживающая терапия не дает положительных результатов, может быть рассмотрен вопрос об увеличении количества сунитиниба. В моей клинической практике за последние годы автор столкнулся с несколькими последовательными случаями интерстициальной пневмонии и генерализованного эксфолиативного кожного дерматита во время послеоперационной адъювантной терапии иматинибом, которые потребовали не только немедленного прекращения приема препарата, но и гормональной терапии в течение более 1 года. Поэтому читателям напоминают, что они должны серьезно относиться к таким редким побочным эффектам.
Генетическое тестирование необходимо для определения послеоперационной адъювантной терапии, например, пациенты с GIST с мутацией PDGFA D842V не подходят ни для какой адъювантной терапии. В руководстве NCCN специально указано, что дазатиниб показал свою эффективность у пациентов с мутацией PDGFA D842V, которые высоко устойчивы к иматинибу, и поэтому может быть вариантом для этой группы пациентов. Для пациентов с GIST с мутациями экзона 9 начальная доза адъювантной терапии составляет 800 мг/день. Из-за физических различий китайский консенсус экспертов рекомендует начальную дозу 600 мг (то же самое ниже). Поскольку GIST, ассоциированная с нейрофиброматозом I типа, не чувствительна к иматинибу, пациенты не должны получать адъювантную терапию. Пригодность SDH-отрицательных GIST дикого типа для адъювантной терапии является неубедительной. В последние годы, в связи с распространением и популярностью технологии генетического тестирования, китайский консенсус экспертов также рекомендует генетическое тестирование до начала адъювантной терапии, чтобы определить схему адъювантного лечения на основе различных типов генетических мутаций.
В случаях, когда операция R0 не предполагается, или когда операция может серьезно подорвать функцию органа, предоперационный пероральный иматиниб является стандартом лечения с уровнем доказательности IV-A. Три основных руководства полностью согласны в этом вопросе, а Китайский экспертный консенсус перечисляет пять состояний, при которых предоперационное лечение целесообразно. В связи с ограниченными данными в литературе о предоперационном лечении, ESMO и NCCN рекомендуют 6-12 месяцев предоперационного лечения, основываясь на результатах клинического исследования BFR14.
Китайский консенсус экспертов рекомендует проводить операцию примерно в 6 месяцев. В клинической практике, однако, решение должно приниматься индивидуально для каждого пациента, и автор пролечил небольшое количество случаев, когда предоперационное лечение продолжалось более одного года. Настоятельно рекомендуется провести генетическое тестирование до начала предоперационного лечения, чтобы исключить нечувствительные или резистентные мутации, а также скорректировать начальную дозу до 800 мг при мутациях экзона 9. Функциональная визуализация может быть использована для оценки реакции опухоли на лечение в течение нескольких недель.
В руководстве ESMO говорится о том, что операция безопасна через несколько дней или даже через день после прекращения приема иматиниба. В руководстве NCCN специально указано, что операция безопасна сразу после прекращения приема иматиниба и что прием иматиниба можно возобновить, как только пациент сможет принимать пероральные препараты после операции. Сроки повторного введения препарата должны определяться выздоровлением пациента или клиническим заключением. Китайский консенсус экспертов рекомендует прекратить прием препарата на одну неделю, чтобы уменьшить влияние на операцию побочных эффектов в виде отека тканей, вызванного препаратом. Автору известны случаи, когда пациенты, принимавшие сунитиниб, были прооперированы после 1 недели прекращения приема препарата, и у них все еще оставались множественные кишечные свищи и прогноз в отношении удлинения раны. Поэтому рекомендуется, чтобы пациенты, принимающие пероральный сунитиниб, имели достаточный предоперационный период прекращения приема препарата для обеспечения безопасности операции.
Метастатический GIST
Для пациентов с неоперабельной и метастатической GIST вследствие местного прогрессирования пероральный иматиниб является стандартом лечения, даже если пациент получал предыдущую адъювантную терапию иматинибом и у него не было рецидива метастазов во время лечения, стандартная доза составляет 400 мг, уровень доказательности I-A. Для мутаций экзона 9 начальная доза должна составлять 800 мг. После начала лечения важно не прерывать и не снижать дозу.
Прерывание лечения может привести к быстрому росту опухоли, поэтому врачи должны своевременно информировать пациентов о важности соблюдения режима лечения, знать о взаимодействии других сопутствующих лекарств и продуктов питания с иматинибом, а также своевременно устранять побочные эффекты. Ретроспективные данные свидетельствуют о плохом прогнозе в случаях, когда не удается достичь концентрации препарата в плазме крови. Контроль концентрации крови рекомендуется пациентам, принимающим дробные дозы, в следующих трех ситуациях: 1) пациенты, принимающие другие сопутствующие препараты, которые могут повлиять на концентрацию иматиниба в крови, или пациенты, перенесшие предыдущую операцию; 2) непредвиденная тяжелая токсичность; 3) прогрессирование 400 мг заставляет увеличить дозу до 800 мг.
В связи с возможностью развития вторичной лекарственной устойчивости, эффективность должна тщательно контролироваться в течение начального периода целенаправленной терапии. У пациентов, которые хорошо отвечают на лечение, полная резекция остаточных метастатических поражений может обеспечить преимущество в выживании. В связи с отсутствием достаточных доказательств, сроки хирургического вмешательства и выбор случая должны быть индивидуализированы на основе адекватного общения с пациентом. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что хирургическое вмешательство может быть вариантом в отдельных случаях ограниченного прогрессирования на фоне непрерывной терапии иматинибом, уровень доказательности только V-C.
После прогрессирования опухоли или непереносимости иматиниба стандартным лечением второй линии является сунитиниб с уровнем доказательности I-B. Обычно используется 4-недельная схема дозирования и 2-недельного отдыха. Хотя рандомизированные контролируемые исследования отсутствуют, данные свидетельствуют о том, что 37,5 мг/день, принимаемые перорально непрерывно, могут быть более эффективными и лучше переноситься пациентами. Поэтому последний вариант может стать альтернативой. Проспективные плацебо-контролируемые рандомизированные исследования подтвердили, что регорафениб 160 мг/день, принимаемый непрерывно в течение 3 недель с недельным перерывом, значительно продлевает время без прогрессирования заболевания у пациентов, прогрессирующих на фоне лечения сунитинибом.
Поскольку регорафениб стал клинически доступен в Европе, он рекомендуется в качестве стандартного варианта лечения третьей линии в случаях резистентности к иматинибу и сунитинибу или прогрессирования заболевания с уровнем доказательности I-B. Руководство NCCN также рекомендует регорафениб в качестве показания при прогрессировании заболевания после иматиниба и сунитиниба. Однако на сегодняшний день регорафениб недоступен в материковом Китае.
Исследования, проведенные в Корее, показали, что пациенты с прогрессированием заболевания после приема иматиниба и сунитиниба могут получить пользу от повторного приема перорального иматиниба — модель лечения, называемая моделью GSG (иматиниб-сунитиниб-иматиниб). Руководство NCCN рекомендует использовать сорафениб, нилотиниб и дазатиниб после прогрессирования заболевания после иматиниба, сунитиниба и регорафениба, причем последний особенно подходит для пациентов с ПДГФА. Мутация D842V.
Оценка эффективности
В издании 2014 года руководства ESMO не содержится дополнительных обновлений, при этом особое внимание уделяется тому, что точная оценка — непростая задача и часто требует привлечения опытного специалиста или команды. В большинстве случаев после эффективного применения анти-ТКИ препаратов будет наблюдаться уменьшение объема опухоли, но в некоторых случаях на КТ будет наблюдаться только изменение плотности опухоли, что может свидетельствовать об уменьшении опухоли. Эти изменения визуализации следует рассматривать как ответ опухоли на препарат.
В некоторых случаях наличие снижения плотности опухоли на КТ, даже при увеличении объема опухоли, может свидетельствовать об эффективности лечения. В отдельных случаях общее снижение плотности опухоли может привести к появлению, как кажется, «новых узелков». ПЭТ-КТ может обеспечить очень чувствительные ранние доказательства ответа опухоли и особенно полезна в случаях трансляционной терапии. Важно отметить, что прогрессирование опухоли не всегда сопровождается увеличением объема, и что некоторые участки повышенной плотности опухоли внутри опухоли могут указывать на прогрессирование опухоли.