Прошло почти 40 лет с тех пор, как Сидни Труэлоув и Дерек Джуэлл1 впервые сообщили, что внутривенные стероидные гормоны являются эффективным средством лечения тяжелого язвенного колита. Однако после того, как терапия стероидными гормонами не дала результатов, вероятность колэктомии возрастает, а других вариантов лечения мало. Циклоспорин и инфликсимаб стали основными препаратами спасения для лечения гормонорезистентного острого тяжелого язвенного колита, но относительная эффективность этих двух препаратов неясна. Эффективность внутривенного циклоспорина при лечении тяжелого язвенного колита была впервые выявлена в неконтролируемом предварительном исследовании. В последующем плацебо-контролируемом исследовании с участием 20 пациентов3 внутривенный циклоспорин в дозе до 4 мг/кг был признан эффективным в лечении гормонорезистентного язвенного колита. Это исследование было досрочно прекращено, поскольку положительный эффект циклоспорина был гораздо выше, чем предполагалось изначально, что не позволило точно оценить эффективность препарата. В последующих исследованиях по определению дозы результаты были сходными для внутривенного циклоспорина 2 мг/кг и 4 мг/кг в день.5 Многие клиницисты считают внутривенный циклоспорин наиболее эффективным препаратом для лечения гормонорезистентного язвенного колита, но токсические побочные эффекты препарата ограничивают его применение. Во всех этих исследованиях циклоспорина отбор пациентов и оценка активности заболевания основывались на непроверенном методе оценки, балле Лихтигера или модифицированном индексе Трулоува и Витса.2 Балл Лихтигера для оценки активности заболевания плохо коррелирует с другими методами оценки, и клиническое значение его неясно. В амбулаторных условиях инфликсимаб эффективен у пациентов с умеренно и тяжело протекающим язвенным колитом. Хотя инфликсимаб был включен в клинические рекомендации как альтернатива циклоспорину для лечения тяжелого язвенного колита, в литературе нет данных, подтверждающих эффективность инфликсимаба по этому показанию. В более раннем плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 11 пациентов, инфликсимаб показал лучшие результаты (статистически не значимые), чем плацебо. Плацебо-контролируемое исследование, включавшее 45 пациентов, показало, что у пациентов с гормонорезистентным тяжелым язвенным колитом, получавших инфликсимаб, частота резекции толстой кишки была значительно ниже. Отсутствие клинических данных об относительной эффективности циклоспорина и инфликсимаба, а также различные методы, используемые для оценки их эффективности в клинических исследованиях, ограничивают возможности оптимального научно обоснованного лечения гормонорезистентного тяжелого язвенного колита. В журнале The Lancet Дэвид Лахари и его коллеги ответили на этот вопрос, представив результаты долгожданного многонационального исследования, в котором сравнивались внутривенный циклоспорин и инфликсимаб при лечении тяжелого язвенного колита. В ходе испытания была создана четко определенная целевая популяция и сравнивалась эффективность циклоспорина и инфликсимаба, причем неудача лечения также определялась по нескольким клиническим конечным точкам и параметрам активности заболевания. Лахари и его коллеги определили острый тяжелый колит как оценку по шкале Лихтигера более 10 баллов и включили в исследование пациентов с гормонорезистентным колитом, которые получали внутривенную стероидную гормональную терапию не менее пяти дней. Пациенты были рандомизированы на получение внутривенного циклоспорина 2 мг/кг ежедневно или инфликсимаба 5 мг/кг на 0, 2 и 6 неделях. Все пациенты получали терапию азатиоприном. Неудача лечения в любое время (первичная конечная точка) определялась более широко: отсутствие клинического ответа к 7 дню, рецидив заболевания между 7 и 98 днем, отсутствие ремиссии после прекращения приема гормонов на 98 день, серьезные нежелательные явления, приведшие к прерыванию лечения, колэктомии или смерти. На 98-й день неудача лечения произошла у 35 из 58 пациентов (60%) в группе циклоспорина и у 31 из 57 пациентов (54%) в группе инфликсимаба (разница абсолютного риска 6%, 95% ДИ -7-19, ОР 1,3, 95% ДИ 0,6-2,7). В обеих группах примерно у 85% пациентов наблюдался клинический ответ на 7-й день по шкале Лихтигера (вторичная конечная точка). Пациенты в обеих группах имели сходные показатели серьезных побочных реакций (9 [16%] в группе циклоспорина против 14 [25%] в группе инфликсимаба), без смертей и с небольшим количеством случаев серьезных инфекций. В предыдущих исследованиях эффективность циклоспорина при тяжелом язвенном колите обычно оценивалась исключительно на основании балла Лихтигера, который, безусловно, завышает эффективность, а исследование Лахари и коллег, сравнивающее эффективность инфликсимаба и циклоспорина, было несколько ограничено небольшим размером выборки (разница в 30% была обнаружена при 80% статистической мощности). Однако важность этой потенциальной ошибки второго типа (например, отсутствие разницы в эффективности между двумя препаратами) требует пояснения в контексте нескольких моментов статьи. Во-первых, применение циклоспорина ограничено клиническими центрами, где можно регулярно проверять концентрацию препарата и где имеется достаточный опыт работы с ним, а не его рутинным использованием в амбулаторных клиниках. Во-вторых, высокая частота зарегистрированных побочных эффектов (нефротоксичность, полихромия, оппортунистические инфекции, смертность 1-2%) у пациентов, которым применялся циклоспорин, ограничивает использование препарата.12 Наконец, режим инфликсимаба, возможно, не был оптимальным для всех пациентов в данном исследовании, в то время как для циклоспорина применялась максимальная доза. У пациентов с гормонорезистентным тяжелым язвенным колитом, которые оказались неудачниками лечения в группе инфликсимаба, наблюдалось ускоренное выведение препарата из организма; таким пациентам могут потребоваться более высокие дозы или многократное дозирование. Аналогичным образом, post-hoc анализ в испытаниях ACT1 и ACT2 показал14 , что более высокие концентрации инфликсимаба в крови, по-видимому, приводили к лучшему ответу, ремиссии и заживлению слизистой по сравнению с более низкими концентрациями инфликсимаба. Лахари и коллеги предоставили врачам рандомизированное контролируемое исследование для лечения тяжелого гормонорезистентного язвенного колита, которое дало врачам первичную конечную точку эффективности, которая действительно работала и, таким образом, определяла их решение. Из-за отсутствия явных преимуществ циклоспорина, его сложного и небезопасного применения и невозможности использования в качестве поддерживающей терапии (из-за токсичности), по нашим оценкам, большинство врачей предпочтут инфликсимаб для лечения этой группы пациентов. В будущем нам необходимо разработать валидированный метод оценки активности заболевания у госпитализированных пациентов с язвенным колитом, провести мониторинг действия инфликсимаба в режиме реального времени для определения оптимальной дозы для пациентов с повышенным клиренсом; а также сравнить эффективность только внутривенных гормонов и гормонов в комбинации с инфликсимабом в качестве первичной индукционной терапии для лечения пациентов с тяжелым язвенным колитом. Между тем, результатов исследования Лахари и его коллег достаточно, чтобы изменить клиническую практику.