Аннотация: Недавно исследователи из Главного госпиталя Народно-освободительной армии (НОА), Университета Эмори, UW Genetics и Фуданьского университета опубликовали результаты своих последних исследований по синдрому доминантной дистрофии ногтей глухоты в престижном журнале «Cell Research» в форме «Письма редактору». Недавно исследователи из Главного госпиталя Народно-освободительной армии (НОАК), Университета Эмори, UW-Gene и Фуданьского университета опубликовали результаты своего нового исследования по синдрому доминантной дистрофии ногтей глухоты в престижном журнале «Cell Research» в форме «Письма редактору». Статья называется «De novo мутация в ATP6V1B2 нарушает закисление лизосом и вызывает синдром доминантной глухоты — ониходистрофии. синдром ониходистрофии». Исследование использовало секвенирование экзома для выявления мутации de novo в гене ATP6V1B2 как причины этой наследственной глухоты. Авторами-корреспондентами доклада являются профессор Пак Дай из Главной больницы НОАК и профессор Си Линь из Медицинской школы Университета Эмори, соответственно. Он специализируется на хирургическом лечении хронического среднего отита отосклероза, тяжелой нейросенсорной глухоты и боковых опухолей основания черепа, а также специализируется на кохлеарной имплантации, операции на степах и других процедурах по улучшению слуха. Он является первым специалистом в Китае, который провел кохлеарную имплантацию мягких электродов, имплантацию акустического моста, минимально инвазивную имплантацию электродов и минимально инвазивную кохлеарную хирургию. Синдром доминантной глухоты-ониходистрофии (синдром DDOD; MIM 124480) характеризуется врожденной сенсоневральной глухотой с дистрофией или отсутствием ногтей. Недоедание, остеодистрофия, умственная отсталость и судороги; MIM 220500) отличаются друг от друга тем, что DOORS имеет аспекты умственной отсталости и судорог. Недавно мутация TBC1D24 была идентифицирована как причина синдрома DOORS. До настоящего времени сообщалось о шести семьях с синдромом ДОД из разных этнических популяций. Однако молекулярная этиология DDOD остается неясной. За последние два года группа собрала три китайские родословные DDOD. У первичных пациентов наблюдался одинаковый фенотип, включая тяжелую врожденную сенсоневральную глухоту, отсутствие ногтей и гипоплазию средних фаланг пятого пальца. Пороки развития внутреннего уха или умственная отсталость не были выявлены. Всем трем пациентам была проведена односторонняя кохлеарная имплантация в возрасте 2,5, 2 и 18 лет соответственно. Успешная речевая реабилитация пациентов с DDOD подтвердила нормальное психологическое развитие. Исследователи провели полноэкзомное секвенирование спектров 1 и 2, включая первичных пациентов и их родителей. Было обнаружено, что шесть вариантов генов являются общими для двух первичных пациентов. Затем 14 вариантов этих шести общих генов были исследованы методом секвенирования по Сэнгеру, и в сочетании с множественным анализом ATP6V1B2 был определен как потенциальный ген, связанный с DDOD. Этот результат был дополнительно подтвержден секвенированием других родословных DDOD. Затем исследователи использовали анализ эндонуклеазы рестрикции для проведения молекулярно-эпидемиологического анализа в 1053 этнически подобранных нормальных контрольных группах. Мутация не была обнаружена в популяции с нормальным слухом. Хотя недавно было показано, что эта мутация de novo играет важную роль в нарушениях интеллекта у человека (например, синдром Драве, синдром Кабуки и синдром Шинцеля-Гидиона), крайне редко встречается та же мутация de novo у этих трех неродственных пациентов с DDOD. ATP6V1B2 кодирует компонент везикулярной АТФазы (V-АТФазы), многосубъединичного фермента, который опосредует закисление органелл в эукариотических клетках. Чтобы изучить функцию ATP6V1B2 в улитке, исследователи создали специфическую для улитки модель мышиного нокаута Atp6v1b2 с использованием морфолин-замещенного цвиттериона (MO). МО Atp6v1b2 вводили микроинъекцией в основание улитки через три дня после рождения мышей. Исследователи обнаружили, что процедура инъекции не повлияла на слуховую чувствительность мышей. Вестерн-блот анализ показал, что уровень Atp6v1b2 в нейронах спирального ганглия значительно снизился через 7 дней после инъекции, а через 21 день после инъекции уровень Atp6v1b2 в спиральном аппарате значительно снизился. Впоследствии исследователи оценили патогенность ATP6V1B2 и обнаружили, что мутация ATP6V1B2 c.1516 C>T является единичной недостаточной (гаплоинсуффективной) мутацией. В заключение, в данном исследовании было использовано полноэкзомное секвенирование у трех независимо выявленных пациентов с синдромом DDOD и определена мутация de novo (c.1516 C>T (p.Arg506X)) в ATP6V1B2 как причина синдрома DDOD. Молекулярно-эпидемиологический анализ показал, что мутация не присутствовала в 1053 расово подобранных нормально слышащих контрольных группах. С помощью мышиной модели было установлено, что дефицит Atp6v1b2 может привести к тяжелой сенсоневральной глухоте. Патогенетическая оценка in vitro показала, что ATP6V1B2 p.Arg506X — это одиночная недостаточная мутация, которая вызывает аномальное закисление лизосом. Эти результаты дают молекулярную основу для генетической диагностики DDOD, а также для будущих терапевтических вмешательств.