Эссенциальный тремор (ЭТ), также известный как доброкачественный идиопатический тремор, семейный тремор или старческий тремор, является распространенным двигательным расстройством, характеризующимся медленно прогрессирующим постуральным или моторным тремором обеих верхних конечностей [1]. Хотя патогенез ЭТ до конца не изучен, исследования показали, что существует органическая основа для его развития и что прогрессирование до определенного момента может значительно повлиять на двигательную функцию пациента, что делает термины «идиопатический» или «доброкачественный» неточными [2].
Эпидемиология
Из-за мягких и нераспознаваемых симптомов ЭТ на ранних стадиях пациенты часто не обращаются за медицинской помощью своевременно, а поскольку диагноз ЭТ не имеет лабораторной основы и диагностические критерии варьируются, результаты эпидемиологических исследований значительно различаются. Распространенность ЭТ, по литературным данным, колеблется от 8/100 000 до 22 000/100 000, с разницей в 2 750 раз; общая оценка составляет 300-5 600/100 000. Распространенность ЭТ увеличивается с возрастом, составляя от 1 300/100 000 до 5 050/100 000 в возрасте старше 60 лет и до 10 000/100 000 в возрасте старше 65 лет [3]. И мужчины, и женщины имеют равные шансы на развитие ЭТ. О распространенности ЭТ имеется меньше информации; 45-летний ретроспективный анализ в США показал, что распространенность ЭТ с поправкой на возраст и пол составила 23,7 на 100 000? лет. По оценкам, не более 10% людей с ЭТ обращаются за медицинской помощью.
Этиология
Этиология ЭТ неизвестна и, вероятно, является многопричинным синдромом, в котором важную роль играют генетические факторы. По оценкам, от 50 до 70 % пациентов с ЭТ имеют положительный семейный анамнез с аутосомно-доминантным наследованием с неполным эпистазом. Причинные гены расположены на хромосомах 3q13 (ETM1) и 2p22-25 (ETM2). Исследования дизиготных близнецов показали, что распространенность ЭТ у монозиготных близнецов составляет 60-63%, в то время как у дизиготных близнецов — только 27-42%, что еще больше подтверждает связь генетических факторов с развитием ЭТ [2].
Патофизиология
На сегодняшний день не выявлено специфических структурных повреждений при ЭТ, а изменения нейротрансмиттеров и точные патофизиологические процессы, вовлеченные в ЭТ, до конца не выяснены. Однако исследования показывают, что патогенез ЭТ берет начало в центральном треугольнике Гийена-Молларета, состоящем из красного ядра, нижнего оливкового ядра и мозжечка, который действует как центральный осциллятор и чья аномальная функция может вызвать нарушения в цепи мозжечок-мозжечок-таламо-кора, что приводит к ЭТ. Введение гармалина животным вызывает тремор, подобный тому, который наблюдается у людей; нейроны в нижнем оливковом ядре животного показывают стрельбу с частотой, синхронизированной с тремором; стрельба передается по ползущим волокнам к клеткам Пуркинье и ядрам мозжечка, а затем в цепи мозжечок-таламо-кора. Позитронно-эмиссионное сканирование (ПЭТ) показало, что метаболизм нижнего оливкового ядра усиливается у животных с ЭТ; скорость метаболизма нижнего оливкового ядра и активность мозжечка также значительно усиливаются у пациентов с ЭТ; при повреждении мозжечка или таламуса тремор исчезает, что является убедительным свидетельством того, что эти структуры участвуют в развитии ЭТ [1]. Информация о функциональных магнитно-резонансных (фМРТ) исследованиях ограничена, а результаты исследования пациентов с односторонним тремором при ЭТ показали, что тремор в основном связан с активацией дополнительного контралатерального мозжечкового пути. Исследования показывают, что в патогенез ЭТ, помимо центральных механизмов, вовлечены периферические механизмы, при этом центральные осцилляторы передают колебательные сигналы на конечность путем воздействия на центральные и периферические взаимосвязанные рефлекторные цепи, вызывая тремор конечностей. Блокаторы β-адренорецепторов не пересекают гематоэнцефалический барьер, но эффективны в лечении ЭТ, что также позволяет предположить, что патогенез ЭТ связан с периферическими механизмами [4].
Клиническая картина
Существуют два пика возраста начала ЭТ: молодой зрелый возраст и пожилой возраст, средний возраст начала ЭТ составляет 35-45 лет, меньшинство случаев приходится на детский возраст. Основными клиническими проявлениями являются постуральный и/или моторный тремор, сначала в предплечье или кисти (90% случаев), а затем в голове (34%), нижних конечностях (13,7%), челюсти (7,1%), лице (2,9%), туловище (1,7%) и языке (1%), обычно симметричный с обеих сторон. Вначале тремор носит прерывистый характер и постепенно переходит в постоянный. Частота тремора составляет 6-12 Гц, частота снижается, а амплитуда увеличивается с возрастом; он усиливается при эмоциях и имеет тенденцию к увеличению амплитуды. 17% случаев имеют голосовой тремор, но он часто сосуществует с другими частями тремора. В застарелых случаях тремор часто настолько велик, что мешает двигательной функции и препятствует нормальной жизни, и пациенты часто не обращаются за медицинской помощью до этого момента. В некоторых случаях наблюдается мозжечковая дисфункция, например, неустойчивость осанки и атаксическая походка. ЭТ может также сопровождаться другими редкими симптомами, такими как легкие когнитивные нарушения (ухудшение оперативной и рабочей памяти, вербальная нечеткость и т.д.), что свидетельствует о поражении лобной коры или лобно-кортико-мозжечкового пути; эмоциональные и личностные изменения, такие как пессимизм, страх, застенчивость, тревожность и усталость; нарушения обоняния и слуха [1,2].
ЭТ также ассоциируется с синдромом Паркинсона в 6%-20% случаев, и считается, что ЭТ является фактором риска развития БП.
Диагностика и дифференциальная диагностика
Диагноз ЭТ до сих пор основывается на клинических проявлениях и не имеет серологических, радиологических или патологических специфических диагностических показателей. Возраст начала заболевания, характер и локализация тремора, скорость прогрессирования и семейный анамнез имеют большое значение для диагностики. В целом, симметричный и стойкий постуральный и/или моторный тремор кистей и/или предплечий и головы на двух сторонах, длительное течение (более 3 лет), положительный семейный анамнез и способность алкоголя временно облегчать симптомы помогают в постановке диагноза. И наоборот, внезапное начало, быстрое прогрессирование, тремор покоя, односторонний тремор, изолированный тремор головы, языка, челюстей или нижних конечностей с постуральными нарушениями, неустойчивость походки, тонус конечностей и брадикинезия не соответствуют диагнозу ЭТ [2]. Кроме того, необходимо исключить тремор, вызванный психологической стимуляцией, кофе, курением, лекарствами (амиодарон, аторвастатин, метоклопрамид, тикантин, β-адренергические агонисты, тироксин, соли лития, кофеин, преднизон, циклоспорин А, метронидазол, вальпроевая кислота, трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата 5-гидрокситриптамина) и др. Тремор также может иногда возникать в результате дефицита витамина В12, гипертиреоза или гиперпаратиреоза, низкого содержания кальция, низкого содержания натрия, нарушения функции печени и почек. Тремор, вызванный гепатомегалией (болезнь Вильсона), также должен быть исключен у молодых пациентов [1].
Тремор при БП наблюдается в основном в состоянии покоя (тремор покоя), в то время как ЭТ — постуральный или моторный тремор; помимо тремора конечностей, тремор при БП в основном затрагивает лицо, язык и челюсть, в то время как ЭТ в основном затрагивает голову (если при БП наблюдается тремор головы, то это связано с тяжелым тремором конечностей в состоянии покоя). (в случае головного тремора при БП, он обусловлен сильным тремором конечностей в состоянии покоя, который распространяется на туловище и, таким образом, затрагивает голову). Употребление алкоголя временно уменьшает симптомы при ЭТ, но не при БП, и начало БП обычно приходится на пожилой возраст (средний и пожилой), тогда как ЭТ имеет широкий возрастной диапазон [1].
Физиологический тремор встречается у нормальных людей и обычно имеет высокую частоту, но низкую амплитуду, усиливается при употреблении кофе, гипогликемии, тревоге и без семейного анамнеза. Молодых пациентов с ЭТ иногда трудно отличить от физиологического тремора из-за более высокой частоты тремора.
Лечение
Лекарства от ЭТ на сегодняшний день не существует, но у большинства пациентов симптомы могут быть уменьшены с помощью лекарств или хирургического вмешательства. Прежде чем начать фармакологическое лечение, важно сопоставить эффективность препаратов с побочными эффектами, и в настоящее время рекомендуется не проводить срочного лечения пациентов с легкими симптомами, не влияющими на двигательную функцию. В тяжелых случаях, когда медикаментозное лечение неэффективно, может быть рассмотрена возможность хирургического вмешательства [2].
Медикаментозное лечение
Несмотря на то, что существует множество лекарственных препаратов для лечения ЭТ, патофизиологические механизмы ЭТ плохо изучены, поэтому лекарственная терапия является лишь симптоматической. Некоторые пациенты не могут ответить на все препараты, или они могут быть первоначально эффективными, а затем не действовать. Обычно лечение начинают с препаратов первого ряда, и если они не помогают, их можно перевести на препараты второго ряда, а в тяжелых случаях может быть рассмотрена комбинация препаратов.
Основными препаратами первого ряда являются блокаторы бета-адренергических рецепторов и примидон.
Блокаторы бета-адренергических рецепторов Пропранолол является основным препаратом. Он используется для лечения ЭТ уже 30 лет и эффективен при треморе верхних конечностей, снижая амплитуду тремора в среднем на 50%-60%; однако он не влияет на частоту тремора. Эффективность составляет 50-70%. Начальная доза составляет 10-30 мг в день с еженедельным увеличением. В большинстве случаев он эффективен при суточной дозе 40-160 мг, при неэффективности ее можно увеличить до 240-320 мг в день. У пожилых пациентов дозу следует уменьшить (80-120 мг в день). Пропранолол в форме пролонгированного высвобождения обладает такой же или даже лучшей эффективностью, чем обычный пропранолол. Механизм действия пропранолола при лечении ЭТ связан с блокадой периферических β2-рецепторов, а поскольку он не может пересечь гематоэнцефалический барьер, его терапевтическая эффективность подтверждает участие периферических механизмов в патогенезе ЭТ. В результате блокады бета2-рецепторов может возникнуть множество побочных эффектов, включая усталость, замедление сердечного ритма, увеличение веса, тошноту, диарею, кожную сыпь, импотенцию, потерю памяти и изменение настроения, например, депрессию. Тяжелая бронхиальная астма, синусовая брадикардия, высокая атриовентрикулярная блокада, кардиогенный шок, застойная сердечная недостаточность, сахарный диабет и депрессия должны быть включены в список противопоказаний[1,2]. Другие блокаторы β-адренорецепторов, такие как метопролол, надолол, соталол и тимолол, менее эффективны, чем пропранолол. Атенолол и пиндолол неэффективны или слабы в отношении ЭТ. Аротинолол (алмарл) — это периферически действующий блокатор адренергических рецепторов с альфа- и бета-эффектом. Он имеет соотношение альфа- и бета-антагонизма 1:8 и обеспечивает облегчение тремора и других клинических симптомов у пациентов с ЭТ за счет блокирования бета2-рецепторов.
Прометазин — противоэпилептический препарат, который метаболизируется in vivo до фенетилбензамида и фенобарбитала, а его терапевтический механизм связан с изменением ионных каналов нейронов. Его эффективность в лечении ЭТ составляет от 40% до 50%. Начальная доза составляет 25 мг ежедневно перед сном. В 30% случаев после приема первой дозы возникают сонливость, тошнота, рвота, гриппоподобный синдром или атаксия, что прерывает лечение. Однако, в отличие от пропранолола, побочные эффекты прометазина кратковременны и хорошо переносятся в долгосрочной перспективе. Миланов и др. обнаружили, что паромидон более эффективен, чем пропранолол, при треморе вне верхних конечностей [6].
Поскольку пропранолол имеет больше побочных эффектов у пожилых людей, чем у молодых, а паромидон имеет больше седативных и когнитивных побочных эффектов у молодых, чем у пожилых, пропранолол часто предпочтительнее у молодых пациентов, в то время как пожилые пациенты обычно сначала принимают паромидон.
К препаратам второго ряда относятся бензодиазепины, различные противоэпилептические препараты и ботулотоксин.
Бензодиазепины могут лечить ЭТ, связываясь с рецепторами ГАМК и оказывая эффект ГАМК. Чаще всего используются алпразолам, клоназепам и лоразепам, которые особенно подходят для пациентов, чей тремор усугубляется сопутствующей тревогой. Двойное слепое исследование показало, что алпразолам (0,75-2,75 мг в день) был на 75% эффективен при лечении ЭТ, но в половине случаев в качестве побочного эффекта наблюдалась седация или сонливость. Эффективность клоназепама в лечении ЭТ неясна. Недостатками применения бензодиазепинов являются склонность к седации или ухудшению когнитивных функций, риск зависимости или привыкания при длительном приеме высоких доз, а также синдром отмены при внезапном прекращении приема [1,2].
Противоэпилептические препараты Для лечения ЭТ на сегодняшний день используется несколько противоэпилептических препаратов. Помимо паромидона, как упоминалось выше, доступны габапентин, топирамат и зонисамид. Габапентин структурно схож с центральным тормозным нейротрансмиттером ГАМК, и его эффективность также может быть обусловлена модуляцией синапсов ГАМК. Два клинических исследования показали, что габапентин (начальная доза 300 мг в день и эффективная доза 1200-3600 мг в день) значительно уменьшает тремор с эффективностью, сравнимой с эффективностью пропранолола [7]. Однако результаты другого исследования Pahwa et al. были отрицательными. Побочные эффекты включают усталость, невнятную речь, сонливость, нарушение равновесия и рвоту. Топирамат — противоэпилептический препарат широкого спектра действия с несколькими механизмами действия, включая блокаду активированных напряжением Na+ каналов, потенцирование ГАМК, ингибирование возбуждающего нейротрансмиттера глутамата, частичную блокаду чувствительных к напряжению Ca2+ каналов и ингибирование некоторых изоферментов карбоновой ангидразы, но какой именно механизм имеет значение для лечения ЭТ, неизвестно. По имеющимся данным, эффективность топирамата при лечении ЭТ составляет от 25% до 80%. Начальная доза составляет 25 мг в день, увеличиваясь на 25 мг каждую неделю до эффективной дозы (200-400 мг в день). Побочные эффекты представлены в основном потерей веса и сенсорными нарушениями, но среди других — потеря памяти, глаукома и нефролитиаз[8]. В этом году Morita et al. сообщили о результатах применения зонисамида для лечения ЭТ и обнаружили, что по эффективности он схож с аурололом и более эффективен при треморе иннервируемых мышц мозга (например, тремор голоса, лица, языка и головы)[9].
Антагонисты Ca2+ каналов Перекрестное исследование показало, что флунаризин значительно уменьшает тремор при ЭТ, но другое исследование дало отрицательные результаты. Нимодипин также эффективен при ЭТ в дозе 120 мг в день, основным побочным эффектом является постуральная гипотензия [1].
Атипичные антипсихотики Оба открытых и двойных слепых контролируемых исследования показали, что клозапин эффективен в лечении ЭТ, при этом у большинства пациентов тремор уменьшается более чем на 50%. К сожалению, применение клозапина ограничено тем, что он вызывает дефицит гранулоцитов в очень небольшом количестве случаев (1%)[1]. Другими побочными эффектами являются лихорадка, гипотония, головокружение, головная боль, желудочно-кишечные симптомы и увеличение веса.
Антидепрессанты Миртазапин — новый антидепрессант, который повышает уровень 5-гидрокситриптамина и норадреналина через пресинаптический альфа-2 антагонизм. О его эффективности в лечении ЭТ сообщалось лишь в единичных случаях, поэтому необходимы дальнейшие испытания.
Ингибиторы карбоновой ангидразы В 1991 году случайно было обнаружено, что лечение глаукомы метазоламидом приводит к улучшению сопутствующих симптомов ЭТ. Последующее открытое клиническое исследование показало, что метазоламид на 43% эффективен при лечении ЭТ, но еще одно двойное слепое контролируемое исследование дало отрицательный результат. Неблагоприятные эффекты этого препарата встречаются часто и включают аномальные ощущения, седацию, головную боль и желудочно-кишечные симптомы. Также сообщалось о применении ацетазоламида для лечения ЭТ, но его эффективность неясна.
Клонидин Серрано-Дуэнас сообщил о двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании клонидина для лечения легкой и умеренной ЭТ с эффективностью, аналогичной эффективности пропранолола.
Ботулотоксин А Местные инъекции ботулотоксина А могут быть рассмотрены для лечения, если вышеперечисленные препараты не помогли. Ботулотоксин — это нейротоксин, вырабатываемый Clostridium botulinum, который вводится в мышцу, чтобы вызвать мышечную слабость или блокировать выход импульсов гамма-двигательных нейронов и мышечных веретен для уменьшения тремора. Имеются сообщения о пациентах с тремором головы, у которых наблюдалось значительное уменьшение симптомов после шейной инъекции ботулотоксина А. Однако также имеются сообщения о 10 пациентах с тремором головы без дистонии, которых лечили двусторонними шейными инъекциями ботулотоксина с неэффективными результатами. Побочные эффекты включали слабость в шее и дисфагию. Открытые исследования показывают, что ботулотоксин может быть полезен при первичном голосовом треморе, с удовлетворительным улучшением при односторонних инъекциях, наиболее распространенными побочными эффектами являются преходящая потеря объема и дисфония после инъекции [2]. В двух контролируемых исследованиях тремор рук лечили ботулотоксином, и в обоих случаях результаты были неудовлетворительными. О лечении редких участков тремора (например, челюсти и щеки) ботулотоксином сообщалось лишь в единичных случаях.
Этанол У большинства пациентов с ЭТ тремор улучшается после употребления алкоголя, но механизм действия неизвестен. Исследования ПЭТ у пациентов с ЭТ, реагирующих на алкоголь, показали, что алкоголь уменьшает приток крови к мозжечку, но увеличивает приток крови к нижнему оливарному ядру, что позволяет предположить, что эффект алкоголя может быть обусловлен снижением импульсов к нижнему оливарному ядру путем ингибирования чрезмерной активности мозжечковых синапсов. Неэффективность метилпентинола при лечении ЭТ позволяет предположить, что алкогольная основа сама по себе не противодействует тремору и что антитреморный эффект этанола не связан с седативным эффектом. Небольшие внутриартериальные дозы этанола не уменьшали тремор в этой конечности, что позволяет предположить, что действие этанола было центрально-опосредованным. Наблюдения показали, что количество алкоголя, необходимое для уменьшения симптомов у пациентов с ЭТ, постепенно увеличивается со временем; более того, хронический алкоголизм сам по себе может вызвать стойкий тремор, что делает использование алкоголя для уменьшения тремора при ЭТ нежелательным [2].
Хирургическое лечение
Оно включает в себя таламотомию и глубокую стимуляцию таламуса. Первоначально они использовались в основном для лечения тремора верхних конечностей при ЭТ, но впоследствии было установлено, что они также эффективны при треморе головы и голоса.
Таламотомия Исходя из центрального колебательного механизма, лежащего в основе патогенеза ЭТ, стереотаксическая таламотомия на одной стороне может улучшить тремор контралатеральной конечности [1,2]. Голдман сообщил, что лечение ЭТ было эффективным во всех восьми случаях. Неблагоприятные эффекты включают слабость конечностей, дизартрию и, в нескольких случаях, окуломоторный спазм и атаксию.
Глубокая стимуляция таламуса головного мозга (DBS) была внедрена для лечения ЭТ в середине 1980-х гг. Преимущества этой методики в том, что она вызывает незначительное повреждение тканей, частоту стимуляции можно регулировать, лечение может проводиться с обеих сторон и может быть прекращено в любое время. Недостатками являются высокая стоимость, возможность инфекции или воспалительной реакции на имплантацию инородного тела, необходимость регулировки параметров стимуляции и периодической замены батареек и другого оборудования [10]. Многоцентровое исследование односторонней DBS при ЭТ показало симптоматическое улучшение и значительное улучшение качества жизни в большинстве случаев (27/29) через 3 месяца после операции [11]. Sydow и др. наблюдали 19 случаев ЭТ с лечением DBS в течение 6 лет со стабильным улучшением тремора; эффективность была выше при постуральном треморе, чем при моторном треморе. Осложнения процедуры включают внутримозговую инфекцию и кровоизлияние, а также такие побочные эффекты, как сенсорные нарушения, дизартрия, брадикинезия, неустойчивость походки, дистония и локализованная боль, но они кратковременны. В небольшом количестве случаев имплантат вышел из строя и потребовал повторной операции [12]. Атаксия, дизартрия и неустойчивость походки также значительно чаще встречались при таламотомии (42%), чем при DBS (26%), и 31% первых побочных эффектов сохранялись, тогда как при DBS их удавалось устранить путем корректировки параметров стимуляции. Таким образом, считается, что DBS превосходит таламотомию при ЭТ.
Заключение
ЭТ является клинически распространенным заболеванием и, несмотря на медленное прогрессирование, на поздних стадиях может серьезно повлиять на двигательную функцию. Поскольку патогенез ЭТ до конца не выяснен, в настоящее время доступно только симптоматическое лечение, при котором первым выбором являются пропранолол и парацетамол. Хирургическое вмешательство может рассматриваться как целесообразное для тех, кто не соблюдает фармакологическое лечение. Необходимо продолжать исследования этиологии и патофизиологии ЭТ, чтобы найти радикальное лечение.