Как у пациентов с классическим, так и с кофакторным дефицитом ПКУ наблюдается гиперфенилаланинемия, но гиперфенилаланинемия не обязательно вызывает ПКУ, поэтому ПКУ следует отличать от других гиперфенилаланинемий. Хотя причиной транзиторной гиперфенилаланинемии также является дефектная ПАУ, она обусловлена не мутацией в гене ПАУ, а незрелой ПАУ, что приводит к повышенной концентрации фенилаланина в крови 1,22 ммоль/л. Однако со временем концентрация фенилаланина в крови может снизиться до нормы, и ее можно дифференцировать с помощью последующего контроля уровня фенилаланина в крови. Аминотрансферазная гиперфенилаланинемия вызвана дефицитом фенилаланин-аминотрансферазы. Это состояние не вызывает фенилкетонурию, и уровень фенилаланина в крови обычно нормальный. Его нетрудно отличить от ПКУ, поскольку уровень фенилаланина в крови повышается при употреблении высокобелковой пищи, а уровень метаболитов фенилаланина нормальный. Легкое ПКУ также можно отличить от ПКУ, вызванного кофакторами, только с помощью генетической диагностики и измерения уровня тирозина в крови или нагрузочных тестов с фенилаланином для определения соотношения фенилаланина и тирозина.