Афферентные волокна мочевого пузыря Афферентный путь мочевого пузыря состоит из миелинизированных волокон Aδ и немиелинизированных волокон C. Миелинизированные Aδ-волокна — это быстропроводящие волокна (30 м/с), которые в основном передают сигналы от механорецепторов, воспринимающих растяжение мочевого пузыря или давление на стенку мочевого пузыря, и в нормальных условиях большая часть афферентного пути к мочевому пузырю опосредована Aδ-волокнами. Немиелинизированные С-волокна — медленно проводящие волокна (0,3 м/с), анатомически составляющие 70% афферентных волокон мочевого пузыря, передают в основном раздражающие сигналы и начальные болевые ощущения. Нейроны С-волокон выполняют двойную функцию: (1) сенсорную афферентную функцию; (2) локальное высвобождение субстанции Р, нейропептида А, пептида, связанного с геном кальцитонина (CGRP), и других нейропептидов. 2.Фармакология RTX RTX (Resiniferatoxin) — это своеобразный стимулирующий сухой латекс, добываемый из кактусоподобных растений, содержащий дитерпеновые спирты, родственные дитерпенам растений, и капсаицин с аналогичной молекулярной структурой. RTX действует на группу специальных сенсорных нейронов (дорсальный корневой ганглий и гассеров ганглий) и может вызвать набухание митохондрий клеток нейронов С-волокна, а затем набухание митохондрий клеток нейронов С-волокна, а затем набухание митохондрий клеток нейронов С-волокна. RTX также снижал синтез субстанции Р, CGRP и других нейропротеинов в нейронах. Показано, что RTX активирует мембранные рецепторы С-волокна и ослабляет афферентные нервные импульсы. RTX, являясь особым нейротоксином С-волокна, представляет собой блокатор сенсорных нервов мочевого пузыря и может быть использован для лечения СПУЗ. Десенсибилизирующее действие RTX на распределение сенсорных нервов мочевого пузыря зависит от концентрации и редко приводит к токсической стимуляции мочевого пузыря. Низкие концентрации RTX десенсибилизируют афферентные нейроны, ингибируют афферентные С-волокна и вызывают снижение плотности С-волокон в субэпителиальной ткани мочевого пузыря. В целом RTX может эффективно стимулировать низкодоменные С-волокна, которые играют доминирующую роль в контроле мочеиспускания, но не высокодоменные С-волокна, которые связаны с рецепторами повреждения мочевого пузыря. Поскольку RTX может специфически блокировать афференты С-волокон, он может ослабить или подавить автономную мышечную активность уретры и достичь цели лечения гиперрефлексии уретры. RTX и капсаицин относятся к одному семейству ванилоидных препаратов и действуют на один и тот же специфический сайт знаний, т.е. VR1, но между ними есть очевидные различия: ① RTX имеет более крупную молекулу и более высокую растворимость в липидах, его проницаемость в тканях замедлена, поэтому его действие вызывает более медленное наступление эффекта. Капсаицин действует быстро, кратковременно и взрывоопасно. RTX, напротив, обладает медленным и длительным действием. Он ингибирует вольтаж-зависимый натриевый канал, что приводит к притоку ионов кальция, который в 300 раз сильнее, чем у капсаицина в аналогичных условиях, и десенсибилизирует нервы после накопления ионов кальция в клетках до определенной концентрации. Капсаицин сначала вызывает возбуждение С-волокон, деполяризацию периферических нервных окончаний и выброс потенциалов действия, а затем десенситизацию поврежденных рецепторов (истощение нейропептидов), в то время как RTX сначала вызывает лишь легкое возбуждение, а затем быструю десенситизацию. RTX в 1000 раз мощнее капсаицина, так как по своим структурным свойствам относится к высшей группе ванилоидов. 100 нМ RTX и 1 мМ капсаицина приводили к полной десенситизации, но RTX оказывал меньшее стимулирующее действие на афферентные нервы мочевого пузыря. Капсаицин вызывает сильные неприятные ощущения при инстилляции, такие как боль, жжение, учащенное мочеиспускание, недержание мочи, гематурия и инфекция мочевыводящих путей, вегетативную дисрефлексию (головная боль, беспокойство, тошнота и рвота, холодный пот, эректильная дискинезия, брадикардия, повышение артериального давления до 170/102 мм рт.ст.) и т.д. Пациенты обычно нуждаются в инстилляции под общим наркозом, тогда как RTX не вызывает или вызывает лишь слабый дискомфорт. 3, ванилоидный рецептор подтипа 1 Ванилоидный рецептор подтипа 1 (сокращенно VR1), VR1 — неселективный катионный канал, экспрессируется в немиелинизированных афферентных волокнах, расположенных в основном в спинном мозге, спинальных ганглиях и висцеральных органах (таких как мочевой пузырь, уретра, толстая кишка). RTX является мощным активатором VR1. Связывание RTX с VR1 открывает кальциевые каналы на сенсорных нейронах, и большое количество ионов кальция поступает внутрь С-волокон, вызывая высвобождение субстанции Р и CGRP из нервных окончаний, что приводит к ощущению боли или зуда и сокращению мышц детрузора. RTX, в свою очередь, деполяризует афферентные нервы рецептора повреждения, что приводит к сокращению мышц детрузора. В свою очередь, RTX деполяризует афферентные нервы рецепторов повреждения, что приводит к снижению биоэлектрической активности С-волокон и эффекту десенситизации. Десенситизация, вызванная RTX, уменьшает количество сенсорных афферентов С-волокон мочевого пузыря и приводит к снижению количества спинальных нейронов, возбуждаемых при стимуляции мочевого пузыря. RTX при симптомах нижних мочевых путей (1) RTX при нейрогенной гиперрефлексии уретры Поражение спинного мозга блокирует нервный путь между крестцовым мозгом и понтинным центром миктурии, подавляя сакральный супрамедуллярный рефлекс, который в норме контролирует миктурию у взрослых, которая контролируется непроизвольным сакральным медуллярным рефлексом, изменяющимся в зависимости от интенсивности поступающего раздражителя. Супрасакральный рефлекс осуществляется за счет миелинизированных Аδ-волокон сенсорных афферентов тазовых нервов, тогда как сакральный миелинизированный рефлекс опирается только на немиелинизированные С-волокна и при поражении спинного мозга может вызывать нейрогенную уретральную гиперрефлексию. Еще в 1989 г. RTX был использован для лечения гиперрефлексии детрузора, вызванной нейропатией. 24 пациента с травмой спинного мозга со стойкой гиперрефлексией детрузора были рандомизированы в группу Giannantoni et al. Они вводили в мочевой пузырь 100 нМRTX+100 мл 0,9% НС в течение 40 минут и показали значительное улучшение (p<0,001) в показателях незаторможенного сокращения детрузора и максимальной емкости мочевого пузыря у пациентов через 30 дней после инфузии. Silva et al. также сообщили о сходных результатах: недержание мочи улучшилось или исчезло, средняя частота мочеиспусканий уменьшилась, средняя максимальная емкость мочевого пузыря увеличилась (p=0,01), а у 50% пациентов терапевтический эффект сохранялся до 1 года. (2) RTX для лечения нестабильности уретры (ОАБ) У пациентов с идиопатическим ОАБ концентрация субстанции Р и CGRP в подслизистых С-волокнах мочевого пузыря очень высока, что приводит к увеличению импульсных афферентаций к С-волокнам мочевого пузыря. Сокращение уретры, вызванное холодом, также является опосредованным С-волокнами рефлексом опорожнения, который не встречается у нормальных людей, но с высокой частотой возникает у пациентов с нестабильностью уретры или BOO. У нормальных взрослых людей афференты С-волокон играют незначительную роль в контроле мочеиспускания, а десенсибилизация С-волокон мочевого пузыря не приводит к изменению внутрипузырного давления или емкости мочевого пузыря в фазе наполнения. Внутрипузырная инстилляция RTX в мочевой пузырь подавляла идиопатические непроизвольные сокращения уретры, что может быть связано с преобладанием С-волокон в сенсорных афферентах к мочевому пузырю и повышенной экспрессией VR1 у этих пациентов, приводящей к непроизвольным сокращениям уретры, или с избыточной продукцией фактора роста нервов (NGF) в мочевом пузыре, который сенсибилизирует С-волокна и увеличивает афферентацию С-волокон к спинному мозгу. Сильва и др. отобрали 13 пациентов среднего возраста 50 лет с подтвержденной идиопатической нестабильностью уретры, ввели им в мочевой пузырь 50нМРТХ+00мл0,9%НС и оставили на 30 мин, чтобы проверить, может ли РТХ специфически блокировать афференты С-волокон и задерживать или устранять непроизвольные сокращения уретры. Средняя емкость мочевого пузыря в момент первого сокращения мышцы уретры увеличилась через 30 и 90 дней после лечения RTX, а недержание и частота мочеиспускания значительно улучшились (p<0,001). Гуань Чжичен в 2004 г. сообщил, что с помощью RTX было проведено лечение 30 пациентов с гиперактивным мочевым пузырем в возрасте 39 лет, которые страдали от гиперактивного мочевого пузыря в течение 6 или 9 лет. До начала лечения среднее число дневных мочеиспусканий составляло 15, а ночных - 6,4. Мочевой пузырь орошали 100 мл раствора 100 нмоль/лРТХ в течение 30 мин, и через 1 сут после орошения частота мочеиспусканий начала улучшаться, у 2 больных облегчились симптомы дизурии, среднее число дневных мочеиспусканий составило 8 или 9 раз, а среднее число ночных мочеиспусканий - 3 или 0 раз через 1 нед и 1 мес после орошения. По сравнению с периодом до и после лечения количество мочеиспусканий значительно уменьшилось, причем разница была достоверной (P<0,001). В 2006 г. Wang Feng сообщил, что 26 пациентов с идиопатическим гиперактивным мочевым пузырем (ИГМП) были случайным образом разделены на группу А и группу В. В группе А 14 пациентов получали лечение 100 нмоль/лRTX 100 мл, а в группе В 12 пациентов - 0,05% фурацилин в качестве замены RTX. Клинические симптомы (количество мочеиспусканий в сутки, ургентность мочеиспускания) наблюдались в обеих группах до и после лечения, а также через 1 месяц и 3 месяца после лечения. и сенсорный объем первого мочеиспускания, максимальный объем давления в мочевом пузыре, максимальная скорость потока мочи. Сравнение показателей до и после лечения через 1 месяц и 3 месяца дало результаты P<0101) в группе А и P>0105 в группе В. У половины пациентов наблюдалось легкое раздражение уретры или дискомфорт в области мочевого пузыря, которые можно было терпеть. (3), Лечение RTX боли в мочевом пузыре и интерстициального цистита Было высказано предположение, что RTX может действовать на нервные волокна, содержащие как VR1, так и тахикинин (медиаторы боли) (эти волокна играют двойную роль сенсорных и моторных функций через высвобождение нейропептидов в центральной и периферической нервной системе). Lazzeri et al. случайным образом разделили 18 пациентов с частотой мочеиспускания, ургентностью, ноктурией и тазовой болью на две группы: одной группе вводили в мочевой пузырь 30 мл физраствора, содержащего 0,1% спирта + 10nMRTX, а другой — ту же дозу физраствора, и наблюдали за сенсорной гиперчувствительностью мочевого пузыря и болью в мочевом пузыре через 1 и 3 месяца после лечения. В результате было установлено, что через 1 месяц после инстилляции боль значительно улучшилась (p<0,01), но через 3 месяца улучшение не было статистически значимым (p>0,05). У нас есть подобный опыт, но необходимо накопить больше случаев. 5. основные моменты инстилляции в мочевой пузырь и доза RTX Исследования показали, что растяжение мочевого пузыря может привести к избирательной активации сенсорных нервов, а во время растяжения мочевого пузыря высвобождение эндогенной АТФ может спровоцировать афферентные волокна тазовых нервов в мочевом пузыре, поэтому, чтобы избежать инстилляции слишком большого объема для провокации мочевого пузыря, объем вводимой жидкости должен быть менее 100 мл. Обычно используемая доза инстилляции RTX составляет 10-100 нМ, а количество жидкости не должно превышать 100 мл. Для предотвращения раздражения и негативного воздействия РТХ на слизистую уретры РТХ следует растворить в небольшом количестве 10%-ного спирта и развести в 50-100 мл физраствора, после чего ввести в мочевой пузырь с медленной скоростью 20 мл в минуту через малый мочеточник с помощью баллона, выдержать в таком положении 30 мин и затем выпустить. Большинство пациентов испытывают жгучую боль во время инстилляции, которая в целом терпима, но для нескольких пациентов с сильными реакциями можно использовать 40 мл 1% лидокаина для инстилляции в мочевой пузырь, а затем через 10 минут ввести RTX. мы наблюдали лучшие результаты у пациентов с сильными реакциями. Одна инстилляция может облегчить симптомы на 3-6 месяцев, а в некоторых случаях — до года. Если первоначальный эффект неудовлетворителен, через 2 недели можно попробовать провести еще одну инстилляцию.