Для разных опухолей следует выбирать разные виды химиотерапии. Выбор в основном основывается на биологических характеристиках опухоли и чувствительности противоопухолевых препаратов. Например, остеосаркома — это химиотерапия, основанная на высоких дозах метотрексата, цисплатина, адриамицина и изоциклофосфамида. Напротив, саркома Юинга — это комбинированная химиотерапия на основе винкристина, адриамицина, актиномицина D, циклофосфамида и Vp-16.
I. Химиотерапевтические препараты
(I) Связанные понятия
1, клеточный цикл: относится к процессу активности клетки от конца предыдущего деления до конца следующего деления, который можно разделить на фазу G1 (в основном для увеличения размера клетки и подготовки к синтезу ДНК. Не делящиеся клетки остаются в фазе G1, также известной как фаза G0), S-фазу (период синтеза ДНК), G2-фазу (период подготовки к делению клетки, продолжение синтеза РНК и белка), M-фазу (период деления клетки).
Чем больше значение GF, тем быстрее растет опухоль и тем более чувствительна она к лекарствам. Обратное также верно.
3. Популяция клеток покоя: т.е. клетки стадии G0. Она относится к клеткам заднего плана, которые в данный момент не пролиферируют. Клетки стадии G0 являются первопричиной рецидива опухоли.
4. Непролиферативные клетки: Клетки не обладают способностью к пролиферации и в конечном итоге погибают от старения.
(II) Механизм действия
При химиотерапии злокачественных опухолей костей химиотерапевтические препараты играют роль уничтожения опухолевых клеток путем ингибирования синтеза ДНК, разрушения структуры и функции ДНК, ингибирования синтеза белка и изменения баланса гормонов в организме, чтобы достичь роли клинического лечения. Химиотерапевтические препараты обычно убивают пролиферирующие популяции клеток, и чем больше значение GF, тем короче цикл пролиферации клеток, тем более чувствительна опухоль к химиотерапии.
(III) Классификация
Классификация по принципу действия
1. Ингибирование синтеза ДНК
(1) Ингибиторы дигидрофолат-редуктазы: Дигидрофолат не может быть восстановлен до тетрагидрофолата, и синтез дезоксицитидилата блокируется для ингибирования синтеза ДНК в опухолевых клетках. Например, метотрексат и т.д.
(2) Ингибиторы тимидилатсинтазы: предотвращают метилирование дезоксиуридина до дезокситимидина и ингибируют синтез ДНК в опухолевых клетках, например, флуороурацил и др.
(3) Ингибиторы синтетазы пуриновых нуклеотидов: предотвращают превращение инозиновой кислоты в аденозин и гуанозин, вмешиваются в метаболизм пуринов и таким образом подавляют синтез ДНК в опухолевых клетках, например, меркаптопурин и др.
(4) Ингибиторы нуклеотидредуктазы: предотвращают превращение цитидиловой кислоты в дезоксицитидиловую кислоту и ингибируют синтез ДНК в опухолевых клетках, например, гидроксимочевина и др.
(5) Ингибиторы ДНК-полимутазы: влияют на синтез ДНК и вмешиваются в репликацию ДНК, тем самым ингибируя синтез ДНК в опухолевых клетках, например, цитарабин и др.
2.Ингибирование синтеза белка
(1) Препараты, влияющие на сборку белков микротрубочек: препятствуют образованию веретена во время митоза опухолевых клеток, например, винкристин и др.
(2) Вмешиваться в функцию нуклеопротеиновых тел: ингибировать начальную стадию синтеза белка в опухолевых клетках, например, трихостатин и др.
(3) Препараты, блокирующие снабжение аминокислотами: они могут разрушать менадион в крови и заставлять опухолевые клетки испытывать недостаток в снабжении менадионовой кислотой, например, ферментом менадиона.
3. Повреждение структуры и функции ДНК
(1) Алкилирующие агенты: Алкилирующие группы реагируют с нуклеофильными группами опухолевых клеток и сшиваются с ДНК, разрушая ДНК, например, циклофосфамид.
(2) Химический реактив металла: цисплатин производит двухвалентную платину, которая может сшиваться с основаниями на ДНК и разрушать ДНК.
(3) Встраивание в ДНК препятствует синтезу нуклеиновых кислот: препарат препятствует транскрипции, встраиваясь между парами оснований ДНК. Например, актиномицин D и т.д.
(4) ингибиторы топоизомерии: чтобы поврежденная ДНК не восстанавливалась, например, гидроксикамптотецин.
(4) Изменение гормонального баланса организма: Опухоли, происходящие из гормонозависимых тканей, можно лечить путем изменения гормонального баланса организма, что в основном используется при метастатическом раке костей.
(1) Средства прямой или обратной связи: например, применение дексаметазона и метилгидроксипрогестерона эфира для лечения костных метастазов лимфомы и рака молочной железы.
(2) Средства, блокирующие рецепторы половых гормонов: например, тамоксифен (триамцинолон), блокирующий рецепторы эстрогена, для лечения костных метастазов при раке молочной железы и яичников.
Классификация по циклу клеточной пролиферации
1. Неспецифические агенты клеточного цикла (CCNSA)
CCNSA могут убивать клетки на всех стадиях пролиферации клеточных популяций, например, алкилирующие агенты и противораковые антибиотики.
2.Специфические агенты клеточного цикла (CCSA)
CCSA эффективны только в одной фазе пролиферативного цикла. К препаратам, действующим в фазе S, относятся гидроксимочевина, фторксипиримидин, цитарабин, метотрексат и другие антиметаболиты. Препараты, действующие в фазе М, включают винкристин и винкристин. К препаратам, действующим в фазах G2 и M, относится паклитаксел.
(iii) Общие препараты для химиотерапии
1.Антиметаболические препараты: Эти препараты сходны с основными веществами метаболизма нуклеиновых кислот, такими как фолиевая кислота, пурин, пиримидин и др. Они вмешиваются в метаболизм нуклеотидов путем конкуренции и предотвращают пролиферацию опухолевых клеток, являются специфическими препаратами клеточного цикла, чувствительными в основном к S-фазе. Метотрексат и фторурацил в основном используются при опухолях костей.
(1) Метотрексат (MTX): В настоящее время этот препарат в основном применяется в клинической практике в режиме высоких доз метотрексата с формилтетрагидрофолатом кальция (HD-MTX-CF) для облегчения состояния. Впервые о нем сообщил и применил Норман Яффе в 1972 году, и он считается поворотным моментом в лечении остеосаркомы. в настоящее время этот подход к химиотерапии стал фундаментальным шагом в лечении остеосаркомы. эффективность одного препарата HD-MTX-CF находится в диапазоне 20-30%. Так называемая высокая доза MTX подразумевает использование более чем в 100 раз большей, чем обычная дозы MTX на одну капельницу, обычно 4-6 часов капельницы, чтобы преодолеть сопротивление опухоли и улучшить скорость некроза опухолевой ткани. После окончания капельницы необходимо принять меры по облегчению состояния во избежание угрожающих жизни последствий. Формилтетрагидрофолат кальция является аналогом тетрагидрофолата, который попадает в организм и превращается в метилентетрагидрофолат и N10-метилентетрагидрофолат, которые могут участвовать в синтезе дезоксицитидиловой кислоты и могут выйти за пределы места блокирования MTX, чтобы обеспечить облегчение. При лечении остеосаркомы дозировка составляет 200 мг/кг или 8-12 г/м2 (12 г/м2 в возрасте до 10 лет и 8 г/м2 в возрасте старше 10 лет).
2) Флуороурацил (5-Fu): Этот препарат более эффективен в комбинированной химиотерапии при метастатическом раке костей, особенно при опухолях, возникших в желудочно-кишечном тракте и раке молочной железы. Обычно используется 300 мг/м2 , каждый раз в течение 5 дней и повторяется в течение 4 недель.
2.Алкилирующие агенты: Это первые препараты, используемые в химиотерапии опухолей. Эти препараты имеют активные алкилирующие группы, которые могут оказывать цитотоксическое действие путем замещения атомов водорода в соответствующих группах ДНК посредством реакции алкилирования. Они обычно классифицируются как неспецифические препараты клеточного цикла. Основными из них, используемыми в клинической практике при опухолях костей, являются циклофосфамид, изоциклофосфамид и аланиновый азотистый иприт.
(1) Циклофосфамид (CTX): Не обладает прямым противоопухолевым действием и должен быть активирован печеночной цитохром P450 оксидазой в альдофосфамид, который затем распадается на фосфорамидитный азотистый иприт в опухолевых клетках и начинает действовать. Он подходит для лечения остеосаркомы, саркомы Юинга, рабдомиосаркомы, злокачественной лимфомы, множественной миеломы, рака молочной железы и др. Он назначается в качестве единственного агента в дозе 1 г/м2 внутривенно и периодически повторяется, в сочетании с химиотерапией и по усмотрению.
(2) Изоциклофосфамид (ИФО): Это таутомер циклофосфамида, с тем же механизмом действия, что и CTX, но с более сильной противоопухолевой активностью, чем CTX. Он подходит для саркомы мягких тканей, костной саркомы и рака с костными метастазами. Он применяется в дозе 2 г/м2 внутривенно в течение 3-5 дней.
(3) Аланиновый азотный иприт (MEL): также известен как солюбилизирующий агент левосаркомы, с тем же механизмом действия, что и азотный иприт, подходит для саркомы Юинга, множественной миеломы, рака молочной железы и т.д. Дозировка: Перорально 0,25 (мг/кг/день) в течение 4 дней, повторять в течение 3 недель. Внутривенная капельница, 20-40 мг каждый раз, повторять регулярно.
3, антибиотики: эти препараты обычно производятся актиномицетами или микобактериями, они имеют хиноноподобную ароматическую структуру в химической структуре, и вмешиваются в синтез мРНК путем химеризации в ДНК для изменения шаблона ДНК, и относятся к неспецифическим препаратам клеточного цикла.
1, Адриамицин (ADM): Это аминогликозидный антибиотик, выделенный из ферментационного бульона штаммов Streptomyces, обладающий широким противоопухолевым спектром и наиболее чувствительный к клеткам S-фазы. Он подходит для лечения саркомы мягких тканей, остеосаркомы, саркомы Юинга, рабдомиосаркомы и т.д. Дозировка составляет 60 мг/м2 , вводится в течение 2 дней. Необходимо обратить внимание на токсическое воздействие на кровеносную систему и сердце.
2.Пириметамин (THO-ADM): Механизм действия и показания к применению этого препарата аналогичны адриамицину, и он также эффективен против устойчивых к адриамицину опухолевых клеток. Основные токсические побочные эффекты проявляются в гематологической системе, а кардиотоксичность меньше, чем у адриамицина.
3. Эпи-адриамицин (EADM): Разница с Адриамицином заключается только в том, что 4-положение гидроксильной группы в аминосахарной части изменено с цис- на транс-, эффективность не сильно отличается от Адриамицина, а токсичность для сердца и костного мозга явно снижена. Механизм действия и показания к применению аналогичны адриамицину. Дозировка составляет 60-90 мг/м2 в качестве разовой дозы или 40-50 мг/м2 в виде двухдневной капельницы.
4. Митоксантрон (MIT): его химическая структура аналогична структуре адриамицина, он обладает сильной противоопухолевой активностью, синергическим действием со многими противораковыми препаратами и отсутствием перекрестной резистентности. Он подходит для лечения злокачественной лимфомы, рака молочной железы, различных острых лейкозов и т.д. Дозировка: 8-14 мг/м2 , повторять в течение 3 недель, с ограниченной дозой в 160 мг/м2 . Препарат также обладает гематологическим и сердечным токсическим действием.
5.реиномицин (ACTD): также известен как актиномицин D, извлекается из ферментационного бульона актиномицета. Он подходит для лечения саркомы Юинга и рабдомиосаркомы. Дозировка: 10-15ug/kg в течение 5 дней в качестве курса лечения. Может иметь побочные эффекты со стороны крови и пищеварительной системы.
6.Болеомицин (BLM): Представляет собой комплекс с железом, встроенный в ДНК, вызывающий однонитевые и двунитевые разрывы ДНК. После попадания в организм препарат быстро и широко распространяется, особенно в коже и легких, так как активность амидазы в клетках там низкая и инактивация гидролиза блеомицина низкая. Он в основном используется при раке пищевода, сквамозном раке легких, раке кожи, злокачественной лимфоме и т.д. Дозировка составляет 15 мг/м2 , 2 раза в неделю, 4-6 недель в качестве курса лечения. Этот препарат может вызвать побочные эффекты, такие как фиброз легких и гипертермия.
4.Ботанические препараты: Это класс лекарств, извлекаемых из растений, содержащих алкалоиды и другие противоопухолевые компоненты, которые являются препаратами, специфичными для клеточного цикла. Большинство из них действует на микротрубочки, предотвращая образование веретена и останавливая митоз на средней стадии; другая небольшая часть действует на топоизомеразу ДНК, останавливая деление клетки на поздней стадии S или ранней стадии G2.
(1) Винкристин (VCR): Это алкалоид, выделенный из растения барвинок семейства маслиновых, который действует путем ингибирования полимеризации микротубулина. Он также синхронизирует пролиферацию клеток, а другие химиотерапевтические препараты, применяемые в последующие часы, могут повысить эффективность. Препарат показан при саркоме Юинга, саркоме мягких тканей, лимфоме и миеломе. Вводится в дозе 0,03 мг/кг/доза внутривенно. Препарат обладает неврологической токсичностью.
2) Этопозид (VP-16): также известен как онихомицин. Оказывает цитотоксическое действие, воздействуя на топоизомеразу II ДНК так, что ДНК не может воссоединиться после разрыва. Он может использоваться для лечения саркомы Юинга, остеосаркомы, рабдомиосаркомы, злокачественной бациллярной опухоли, рака молочной железы и т.д. Дозировка составляет 60-100 мг/м2 в течение 3-5 дней.
3) Тенипозид (VM-26): также известен как онихомицин и маджестик. Он может ингибировать синтез нуклеозида тимидина, с одной стороны, и действовать на топоизомеразу II ДНК, с другой стороны, тем самым подавляя синтез ДНК и митоз. В основном используется для лечения злокачественной лимфомы, внутричерепной злокачественной опухоли, мелкоклеточного рака легких, нейробластомы, острой лейкемии и т.д. Дозировка составляет 100 мг/м2 в течение 3 дней. Он может иметь токсичные побочные эффекты, такие как поражение пищеварительной системы, гематологической системы и аллергические реакции.
(4) Паклитаксел (PTX): также известен как Тизол, является новым антимикротубулярным препаратом, который способствует сборке димеров микротрубочек в микротрубочки, а затем стабилизирует их, предотвращая процесс деполимеризации, что необходимо для жизненного цикла клетки и функции деления. В основном используется при раке яичников, раке молочной железы, раке легких, опухолях желудочно-кишечного тракта и т.д. Применение составляет 135-200 мг/м2 внутривенно в течение 3 часов, повторяется в течение 3 недель. Возможны аллергические реакции, поэтому перед химиотерапией следует провести профилактику.
(5) Тисоди (ТАТ): Это противораковый препарат, получаемый путем экстракции и полусинтеза из хвои европейского тиса. Механизм действия и показания к применению аналогичны тизолу, но его эффект несколько сильнее. Он вводится в дозе 75 мг/м2 , внутривенно в течение 1 часа и повторяется в течение 3 недель. 5.
5. Гормоны: Клинически они применяются в основном при опухолях гематологической системы и костных метастазах, а также могут использоваться для контроля токсических побочных эффектов химиотерапии.
(1) Адренокортикотропный гормон: В аспекте лечения опухолей основными являются: (1) Лечение рака молочной железы, лимфоцитарной лейкемии, злокачественной лимфомы и множественной миеломы. (2) Осложнения злокачественных опухолей, такие как гиперкальциемия, повышение внутричерепного давления, синдром сдавления верхней полой вены, синдром сдавления спинного мозга и раковая гипертермия. (3) Защита кроветворной функции костного мозга при химиотерапии и борьба с рвотой и другими неприятными ощущениями.
(2) Андроген: он может противодействовать эффекту эстрогена и в основном используется для борьбы с прогрессирующим раком молочной железы, раком яичников и множественной миеломой. Он используется в виде тестостерона пропионата 50 мг, глубокая внутримышечная инъекция, 2 раза в неделю в течение 3 месяцев.
(3) Эстроген: Подавляют уровень андрогенов в организме, изменяют баланс гормонов в организме и разрушают условия роста опухолей. Может использоваться для лечения рака простаты. Применяется в виде бромоацетилэстрадиола, 10 мг/перорально, 3 раза/день.
4) Антиандроген: Конкурентоспособно связываясь с рецепторами андрогенов, блокирует поглощение андрогенов опухолями. Например, флутамид, который подходит для лечения рака простаты.
5) Антиэстроген: Триамцинолон, также известный как тамоксифен, является нестероидным антиэстрогенным препаратом. Он подавляет пролиферацию опухолевых клеток, конкурируя с эстрогеном за рецепторы. Применяется для лечения рака молочной железы. Дозировка составляет 20 мг в день.
6.Другие
1) Цисплатин (CDP): также известен как цис-хлороплатин. Атом платины в молекуле цисплатина важен для противоопухолевого эффекта, он образует перекрестные связи с ДНК и ингибирует пролиферацию раковых клеток, являясь неспецифическим препаратом клеточного цикла. Эффект оказывает только цис-форма, транс-форма неэффективна. Цисплатин постепенно преобразуется в транс-форму и гидролизуется в водном растворе. Он показан при остеосаркоме, саркоме мягких тканей, злокачественной лимфоме, раке яичников, раке молочной железы и раке легких. Вводится в дозе 80-120 мг/м2 , внутривенно или артериально капельно, периодически повторяется. Помните о гидратационном диурезе. Цисплатин может иметь токсические побочные эффекты, такие как поражение мочевыделительной и нервной систем, а также аллергические реакции.
2) Азеленимин (DTIC): Действует путем превращения в алкилирующе-активные продукты под действием печеночной микросомальной оксидазы смешанной функции, которая ингибирует синтез ДНК и РНК. Применяется при саркоме мягких тканей и злокачественной лимфоме. Дозировка составляет: 400 мг/м2 в течение 5 дней. Токсические побочные эффекты, такие как нарушение функции пищеварительной системы, гематологической системы, печени и почек, могут возникать, но слабо выражены. Местное раздражение более очевидно, поэтому необходимо следить за тем, чтобы не было утечки.
II. Интенсивность дозы
Гринюк и др. предложили концепцию интенсивности дозы в 1980-х годах, и то, что они подразумевают под «интенсивностью дозы» — это доза препарата, вводимая в единицу времени и на единицу площади поверхности тела в течение курса лечения, независимо от пути введения и режима приема препарата, выраженная в мг/м2 /неделю. «Относительная интенсивность дозы» (RDI) означает отношение фактической интенсивности дозы к искусственной стандартной интенсивности дозы. В случае комбинированной химиотерапии можно рассчитать интенсивность дозы нескольких препаратов и среднюю относительную интенсивность дозы. Интенсивность дозы — это средняя еженедельная доза, получаемая в течение курса лечения, поэтому при клинической химиотерапии интенсивность дозы снижается независимо от того, уменьшается ли доза на прием или увеличивается интервал между приемами. Atsumasa et al. в 1996 году провели ретроспективное исследование двух групп пациентов с остеосаркомой, которые существенно не отличались по полу, возрасту, месту расположения опухоли и гистологическому стадированию. Все они использовали режимы химиотерапии HD-MTX, DDP и ADM (OOS-B), только с разной интенсивностью дозы. Было обнаружено, что интенсивность дозы положительно коррелирует с 5-летней выживаемостью. Уровень концентрации MTX в плазме крови варьировал от пациента к пациенту и даже у одного и того же пациента от одного курса лечения к другому. Это может быть связано с такими факторами, как возраст и способность почек выделять MTX, а также зависит от некоторых терапевтических факторов, таких как время введения MTX и степень гидратации. Изучая уровень концентрации MTX в плазме крови, несколько наборов данных показали значительную положительную связь между концентрацией MTX в плазме крови и частотой ответа опухоли и выживаемостью. интенсивность дозы ADM также была значительно связана с частотой ответа опухоли и выживаемостью.
В клинической химиотерапии опухолей человека также имеется много информации, демонстрирующей значительную корреляцию между интенсивностью дозы химиотерапии и терапевтическим эффектом. В клиническом лечении пациентов с лечебным потенциалом для обеспечения эффективности необходимо использовать максимально допустимую интенсивность дозы химиотерапии. Конечно, мы не должны слепо добиваться эффективности, не обращая внимания на побочные эффекты высокодозной химиотерапии. Для получения максимальной интенсивности дозы часто принимаются следующие меры: 1) Предварительно оценить переносимость пациента, включая физические и экономические условия. 2) Уменьшение разнообразия комбинированных препаратов для обеспечения основной интенсивности. 3) Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF), аутотрансплантация костного мозга (ABMT) и трансплантация гемопоэтических стволовых клеток периферической крови (PBSCT) могут быть применены соответствующим образом, чтобы уменьшить воздействие препарата на гематологическую систему.