Рак желудка является одной из наиболее распространенных злокачественных опухолей пищеварительной системы и в настоящее время занимает второе место по распространенности в Китае. Варианты лечения распространенного рака желудка все еще очень ограничены, а потребности в лечении далеко не удовлетворены, при этом медиана выживаемости пациентов с местнораспространенным и метастатическим заболеванием обычно составляет всего 9-12 месяцев. Химиотерапия остается основным методом лечения метастатического рака желудка. Таргетная терапия может еще больше повысить эффективность лечения распространенного рака желудка на основе традиционной химиотерапии, и единственной одобренной на международном уровне таргетной терапией распространенного рака желудка является трастузумаб, который действует на мишень HFR2.
С развитием протеомики и геномики лечение опухолей быстро эволюционирует в сторону индивидуализированного и точного лечения. Помимо HER2, к числу ведущих i терапевтических мишеней при раке желудка относятся HGF/MET-путь, PARP-мишень и PD-1/PD-LI-мишень иммунотерапии.
I. Цели по НДПИ
MET — это тирозинкиназный рецептор, который играет ключевую роль в росте, инвазии и метастазировании многих солидных опухолей. Когда лиганд HGF связывается с MET, активируется сигнальный путь HGF/MET, который подвергается автофосфорилированию и привлекает нижележащие белки-связки, такие как Gab-1, Grb-2, Shc и c-Cbl. STAT, FAK и другие важные сигнальные молекулы и соответствующие сигнальные пути, тем самым регулируя пролиферацию, миграцию и инвазивную способность опухолевых клеток.
Сверхэкспрессия MET наблюдается в большинстве тканей солидных опухолей и коррелирует с плохим прогнозом. Исследования показали, что 26-74% случаев рака желудка связаны со сверхэкспрессией MET, а в 2-23% случаев наблюдается амплификация гена. Аналогичным образом, повышенный уровень HGF в сыворотке крови при диагностике у больных раком желудка коррелирует со стадией заболевания, а уровень HGF снижается после резекции опухоли. В мета-анализе связи между экспрессией и амплификацией MET и прогнозом рака желудка, отношение рисков смерти у пациентов с высокой экспрессией и амплификацией MET составило 2,42 (95% доверительный интервал: (1,66-3,54) и 2,82 (95% доверительный интервал: 1,86-4,27), соответственно, что говорит о том, что высокая экспрессия и амплификация MET являются плохими прогностическими факторами для рака желудка.
Поскольку MET является пересечением многих путей, ведущих к образованию опухоли и метастазированию, нацеливание на MET позволяет относительно легко вмешиваться во многие пути одновременно. В результате MET стал новой перспективной мишенью для противоопухолевой терапии метастазирования и является одной из самых многообещающих мишеней для лечения рака желудка, поскольку многие важные вопросы остаются без ответа в современных исследованиях MET-мишеней.
Существует два основных класса ингибиторов сигнального пути HGF/MET: крупномолекулярные моноклональные антитела, направленные на рецептор MET или лиганд HGF, такие как онартузумаб (МетМаб) и рилотумумаб; и мелкомолекулярные ингибиторы тирозинкиназы, такие как AMG 337. INC280 и волитиниб и т.д. МетМаб — это однорукое антитело, действующее на MET, и его первоначальное исследование II фазы (OAM4558g) показало предварительную эффективность при MET-позитивном раке легких. Результаты промежуточного анализа MetTlung исследования III фазы эрлотиниба у пациентов с МЕТ-положительным распространенным НСКЛ оказались неудовлетворительными, и компания «Рош» прекратила дальнейшую разработку препарата MetMab. Однако из-за различий в методах скрининга MET-положительных опухолей, различий в видах опухолей и самом дизайне исследования, уверенность в использовании ингибиторов MET-пути при других опухолях не была утрачена.
Современные данные об ингибиторах MET при раке желудка получены в основном благодаря рилотумумабу и AMG 337, полностью человеческому анти-HGF моноклональному антителу, которое ингибирует активацию пути MET путем блокирования связывания HGF с его рецептором MET. o Исследование Rilotumumab20060317 — это клиническое исследование Ib/II фазы первой линии терапии у пациентов с распространенной или метастатической аденокарциномой желудка или гастроэзофагеального соединения, в котором субъекты были рандомизированы для получения химиотерапии ECX или ECX в сочетании с рилотумумабом. Исследование проводилось в рамках фазы Ib/II клинического исследования.
Хотя в группе комбинации рилотумумаба наблюдалось увеличение времени OS по сравнению с химиотерапией в общей популяции (10,6 месяцев против 8,9 месяцев), разница не была значительной. Иммуногистохимическое (IHC) исследование статуса MET в опухолевой ткани показало, что медиана общей выживаемости (OS) составила 10,6 месяца (80% ДИ 9,2-12,0) у MET-положительных пациентов в группе, получавшей лечение рилотумумабом, по сравнению с 5,7 месяца (80% ДИ 4,7-10,2) в группе плацебо, т.е. медиана разницы OS составила 4,9 месяца. Это позволяет предположить, что положительная экспрессия MET может быть важным прогностическим маркером эффективности рилотумумаба. Однако размер выборки был слишком мал, поэтому на основании результатов этого исследования II фазы ‘ и с учетом различий в стандартном лечении между Востоком и Западом, впоследствии было проведено рандомизированное контролируемое исследование III фазы в Восточной и Западной популяциях для изучения роли рилотумумаба в комбинации с соответствующим стандартным химиотерапевтическим лечением первой линии для пациентов с распространенным раком желудка с гиперэкспрессией MET.
AMG 337 — это высокоселективный и мощный ингибитор MET, который действует на все известные механизмы активации MET, за исключением мутаций в определенных сайтах связывания. AMG337 подавляет пролиферацию клеток in vitro и блокирует MET-зависимые пути in vivo для подавления роста пересаженных опухолей. включая данные пациентов с раком желудка.
В настоящее время также проводится однорукавное исследование II фазы AMG337 при распространенном раке желудка или гастроэзофагеальной области с MET-амплификацией, не прошедшем повторную терапию, как в восточных, так и в западных популяциях. Другие малые молекулярные ингибиторы MET, такие как волитиниб, также завершили испытания I фазы с повышением дозы и показали хорошую эффективность при других солидных опухолях в популяции с гиперамплификацией MET, а испытания рака желудка находятся в стадии разработки.
В современных исследованиях MET-таргетной терапии еще предстоит ответить на многие важные вопросы. Одним из наиболее важных является выбор биомаркеров для отбора наиболее подходящих пациентов для MET-таргетной терапии по принципу персонализированного лечения, при этом необходимо проводить различие между крупномолекулярными моноклональными антителами и мелкомолекулярными ингибиторами.
Предыдущие исследования крупномолекулярного моноклонального антитела MetMab при раке легких и текущее исследование рилотумумаба при раке желудка использовали IHC как важный метод скрининга для отбора пациентов с опухолями, сверхэкспрессирующими MET, а исследования I/II фазы AMG 337 и мелких молекулярных ингибиторов MET, таких как INC280 и волитиниб, использовали FISH или FISH в сочетании с IHC для отбора MET-положительных пациентов. Какие пороговые значения следует использовать для определения сверхэкспрессии IHC и амплификации FISH.
II. Цели PAPR
ПолиАДФ-рибоза полимераза (ПАПР) играет важную роль в поддержании структурной целостности хромосом, участии в репликации и транскрипции ДНК и поддержании стабильности генома. Поэтому ингибиторы PARP могут подавлять восстановление повреждений ДНК в опухолевых клетках и повышать чувствительность ДНК опухолевых клеток к повреждающим факторам. В последние годы ингибиторы PARP привлекают все больше внимания в исследованиях по терапии опухолей.
Существует два основных направления исследований ингибиторов PARP: синтетическое летальное действие одних только ингибиторов PARP в опухолях с дефектами репарации ретикулоцитарной рекомбинации (включая мутации BRCA l.2); и усиление действия химиотерапии и радиотерапии в качестве химиосенсибилизаторов. Поскольку мутации BRCA чаще встречаются при раке молочной железы и яичников, ингибиторы PARP широко изучались при раке молочной железы и яичников. Хотя завершенное клиническое исследование III фазы ингибиторов РАРР при прогрессирующем трижды-отрицательном раке молочной железы не дало удовлетворительных результатов, исследования ингибиторов РАРР на этом не остановились, и, возможно, с развитием методов молекулярной биологии ингибиторы РАРР будут отбираться для более подходящих популяций и станет возможным индивидуальное лечение опухолей.
Ингибиторы PARP также начинают изучаться при раке желудка. Результаты исследования II фазы перорального PARP-ингибитора Olaparib в комбинации с паклитакселом против одного паклитаксела в лечении второй линии пациентов с раком желудка, о которых было сообщено на ASCO в прошлом году, представлены в таблице 1. Они были проанализированы в подгруппе пациентов с низкой экспрессией ATM, выявленной с помощью IHC, поскольку предыдущие базовые исследования показали, что клеточные линии рака желудка с низкой экспрессией белка ATM более чувствительны к лечению Olaparib. OS была больше в группе комбинированной терапии, но PFS статистически не отличалась. Нейтропения была более выраженной в группе комбинированной терапии (56% против 39%).
На основании обнадеживающих результатов исследования Olaparib фазы II проводится исследование фазы III под руководством профессора Банга для определения терапевтической роли Olaparib в комбинации с паклитакселом в сравнении с паклитакселом в лечении второй линии распространенного рака желудка.
III. Ингибиторы сигнального пути PD-1/PD-L1
Противоопухолевая иммунотерапия используется для целенаправленного удаления раковых клеток путем активации иммунных клеток организма. Благодаря таким преимуществам, как специфичность, длительный период действия и минимальные побочные эффекты, этот метод лечения считается окончательным средством для лечения опухолей. Однако только в последние годы эта мечта, возможно, начала осуществляться с появлением антител, нацеленных на иммунные тест-сайты, и аутологичной терапии Т-клетками, экспрессирующими химерные антигенные рецепторы (CAR). В 2013 году журнал Science включил иммунотерапию опухолей в список главных научных прорывов.
В частности, недавно появились антитела, нацеленные на иммунную контрольную точку программируемой смерти-1 (PD-1) и ее лиганд (PD-L1). Исследования показали, что экспрессия лигандов PD-1 может быть обнаружена в различных опухолевых тканях человека и что PD-1, недавно идентифицированный член семейства супергенов иммуноглобулинов B7/CD28, как было показано, негативно регулирует иммунный ответ, подавляя активацию и пролиферацию Т-клеток, и играет важную роль в регуляции иммунной толерантности, микробной инфекции и иммунного бегства опухоли.
Активация Т-клеток тонко регулируется «двойным сигнальным» путем. Одним из сигналов активации является связывание MHc (основного комплекса гистосовместимости) и TcR (Т-клеточного рецептора), другим — сигналы от ко-стимулирующих молекул (OX40, 4-1BB) и ко-ингибирующих молекул, таких как PD-L1/PD-1. Таким образом, моноклональные антитела против PD.1/PD.L1 могут блокировать негативное влияние PD-l/PD-L1 на Т-клетки, которые освобождаются от подавления арсенильных опухолевых клеток и реактивируются для распознавания и уничтожения опухолевых клеток, тем самым оказывая противоопухолевый эффект.
Существует несколько компаний, разрабатывающих моноклональные антитела против PD-1 и PD-L1, и конкуренция очень жесткая. В настоящее время Ниволумаб и Пембролизумаб для PD-1 и MPDL3280A и MEDI-47360 для PD-L1 находятся в фазе III клинических испытаний, также проводятся комбинированные испытания моноклональных антител CTLA-4 и PD-1 с многообещающими результатами. Публикация данных клинических испытаний моноклональных антител, ингибирующих иммунный тест-сайт, стала главным событием ежегодных встреч ASCO за последние три года. Ожидается, что в ближайшие несколько лет будут доступны антитела с несколькими иммунными точками, и что показания к применению будут расширены на другие типы опухолей.
В то время как антитела PD-1/PD-LI были направлены на лечение меланомы и немелкоклеточного рака легких, и были получены обнадеживающие результаты, результаты исследования I фазы продления MEDI-47361, антитела, действующего на PD-L1, представленные на ежегодном собрании ASCO в этом году, позволяют взглянуть на использование антител PD-I/PD-L1 в лечении рака толстой кишки. Подавляющее большинство (92%) пациентов в человеческой группе были пациентами с распространенными опухолями, которые получили более одной системной терапии, и 16 пациентов с гастроэзофагеальным раком могли быть оценены на предмет ответа опухоли, из которых 4 достигли объективной ремиссии, что соответствует уровню ремиссии 25%.
В настоящее время несколько антител PD-1/PD-L1 планируют включить пациентов с раком желудка в исследования I фазы, при этом самым крупным является MSB0010718C, в которое планируется включить 150 пациентов с раком желудка или комбинированным гастроэзофагеальным раком на этапе расширения дозы исследования I фазы. Поэтому в ближайшие несколько лет будет опубликовано больше данных о раке желудка.
Иммунотерапия опухолей как совершенно новая терапевтическая концепция привносит новое мышление в разработку протоколов клинических испытаний и оценку безопасности этого нового класса препаратов. Во-первых, существует проблема оценки эффективности при лечении солидных опухолей. В клинических испытаниях иммунологических моноклональных антител точечного действия опухоли некоторых пациентов увеличиваются в размерах в первые несколько месяцев, и эффективность препарата становится очевидной только через несколько месяцев, после чего опухоль постепенно уменьшается и контролируется в течение более длительного периода времени.
Поэтому протоколы клинических испытаний этого нового класса препаратов должны быть разработаны с учетом этих новых изменений и для проверки эффективности нового препарата с наиболее оптимальной продолжительностью лечения, конечными точками клинической оценки и статистическими методами. Второй ключевой вопрос без ответа — как использовать биомаркеры для отбора наиболее подходящих пациентов для иммунотерапии онкологических заболеваний по принципу персонализированного лечения, учитывая низкие показатели ремиссии в общей популяции пациентов в клинических испытаниях моноклональных антител иммунного тест-сайта. Наконец, иммунотерапия опухолей, хотя и позволяет избежать токсичности некоторых традиционных онкологических препаратов, ставит новые проблемы безопасности, поскольку моноклональные антитела, используемые в качестве иммунных тест-точек, могут вызывать серьезные побочные эффекты, связанные с аутоиммунной системой (например, колит и воспаление гипофиза), и даже смерть.
В целом, целевые методы лечения рака желудка также продвигаются вперед с поворотами. Разработка целевых препаратов для HGF/MET-пути, PARP-мишеней и PD-1/PD-L1 сигнального пути, а также других мишеней, и постоянное совершенствование инструментов для определения биомаркеров приведут к новым прорывам в индивидуализированном лечении рака желудка помимо HER2.