Изначально болезнь Стилла — это ювенильная форма артрита системного происхождения, но подобное заболевание может встречаться и у взрослых и известно как болезнь Стилла взрослых. Когда-то это заболевание называли «аллергической субсептицемией», но с 1987 года его стали называть болезнью Стилла взрослых.
Причина заболевания не известна. Клинические признаки включают лихорадку, артралгию и/или артрит, сыпь, миалгию, боль в горле, увеличенные лимфатические узлы, нейтрофилию и тромбоцитоз, а в тяжелых случаях — системное поражение. Поскольку не существует специфических методов или критериев диагностики, часто необходимо исключить инфекции и опухоли, прежде чем рассматривать вопрос о его диагностике. В некоторых случаях, даже если поставлен диагноз болезни Стилла у взрослых, требуется тщательное наблюдение во время лечения для дальнейшего исключения развития инфекций и/или опухолей. Это заболевание одинаково поражает мужчин и женщин и распространено по всему миру без географических различий. Возраст начала заболевания — 16-35 лет, но оно может наблюдаться и в более старшем возрасте.
Клинические проявления
1. Симптомы и признаки
(1) Лихорадка: это самый распространенный и самый ранний симптом заболевания. Другие проявления, такие как сыпь, суставные и мышечные симптомы и повышение лейкоцитов периферической крови, могут проявиться через несколько недель или даже месяцев после начала лихорадки. У 80% пациентов наблюдается типичная скачкообразная лихорадка, обычно с внезапным повышением температуры тела вечером, с ознобом или без него, достигающая 39°C и более, но температура может самостоятельно снизиться до нормы утром следующего дня без тепловой ремиссии. Пик лихорадки обычно приходится на один раз в день, но два раза в день бывает редко.
(2) Сыпь: еще одно основное проявление болезни, наблюдаемое более чем у 85% пациентов, типичная сыпь — оранжево-красная макулярная сыпь или макулопапулезная сыпь, иногда сыпь изменчива и может проявляться как крапивница. Сыпь в основном появляется на туловище и конечностях, но может быть и на лице. Характерной особенностью сыпи является то, что она часто сопровождает лихорадку, часто появляется вечером, когда начинается лихорадка, и исчезает на следующее утро, когда лихорадка спадает. Другой кожной аномалией является диффузная эритема и легкий зуд кожи примерно у 1/3 пациентов в результате механического раздражения, такого как складывание одежды, постельного белья, царапание или из-за горячих ванн, феномен, известный как феномен Кёбнера.
(3) Суставы и мышцы: почти 100% пациентов испытывают боль в суставах, причем артрит наблюдается более чем у 90%. Наиболее восприимчивы коленные и лучезапястные суставы, затем голеностопные, плечевые и локтевые суставы. В процесс также могут быть вовлечены проксимальные межфаланговые суставы, пястно-фаланговые суставы и дистальные межфаланговые суставы. На ранних стадиях заболевания количество вовлеченных суставов невелико, но позже число вовлеченных суставов увеличивается, и заболевание становится полиартритом. Во многих случаях хрящевая и костная ткань пораженных суставов может быть эрозирована и разрушена, поэтому на поздних стадиях суставы могут стать жесткими и деформированными. Мышечная боль является распространенным явлением, составляя более 80% случаев. У большинства пациентов при лихорадке наблюдаются мышечные боли и боли различной степени выраженности, а у некоторых пациентов — мышечная слабость и легкое повышение уровня мышечных ферментов.
(4) Боль в горле: у большинства пациентов боль в горле возникает на ранних стадиях заболевания, иногда присутствует на протяжении всего заболевания, боль в горле появляется или усиливается при повышении температуры и проходит после снижения температуры. Наблюдается кровотечение в глотке, гиперплазия лимфатических фолликулов в задней стенке глотки, увеличенные миндалины, отрицательные культуры мазка из глотки, а антимикробная терапия неэффективна при фарингите.
(5) Другие клинические проявления: например, увеличенные периферические лимфатические узлы, гепатоспленомегалия, боли в животе (редко напоминающие острый живот), плеврит, перикардиальный выпот, миокардит, пневмония. Реже встречаются аномалии почек и центральной нервной системы, а также повреждения периферических нервов. У некоторых пациентов может наблюдаться острая дыхательная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, тампонада перикарда, констриктивный перикардит, диффузная внутрисосудистая коагуляция (ДВС), тяжелая анемия и некротизирующая лимфаденопатия.
2. лабораторные исследования
(1) Обычный анализ крови. У 90% пациентов повышены нейтрофилы, у 80% количество лейкоцитов ≥15×109/л. Примерно у 50% повышено количество тромбоцитов и не изменены эозинофилы. Ортоцитарная ортохромная анемия может сочетаться. Осадок крови повышается почти у 100% пациентов.
(2) У некоторых пациентов наблюдается умеренное повышение печеночных ферментов.
(3) Отрицательная бактериальная культура крови.
(4) Отрицательный анализ на ревматоидный фактор и антинуклеарные антитела, лишь некоторые из них могут быть положительными с низким титром. Уровень комплемента в крови нормальный или высокий.
(5) Сывороточный ферритин (SF). Уровень SF повышен при этом заболевании, и его уровень коррелирует с активностью заболевания. Поэтому SF полезен не только для диагностики заболевания, но и для наблюдения за активностью болезни и определения эффективности лечения.
(6) Лейкоциты синовиальной и плазменной жидкости повышены и показывают воспалительные изменения, с преобладанием нейтрофилов.
3. радиологические проявления
При артрите может наблюдаться опухание мягких тканей вокруг суставов и остеопороз костных концов суставов. По мере прогрессирования заболевания может произойти разрушение суставного хряща и сужение суставного пространства, что чаще всего наблюдается в запястье. Субхондральная кость также может быть разрушена, что в конечном итоге приводит к тугоподвижности и деформации сустава.
Диагностика и дифференциальная диагностика
1. пункты диагностики
Наличие следующих клинических проявлений и соответствующих исследований должно вызвать подозрение на это заболевание.
(1) Лихорадка является самым заметным симптомом заболевания и появляется раньше всего. Типичная картина лихорадки — пик лихорадки, обычно один раз в день.
(2) Сыпь обычно появляется на туловище и конечностях, но может также наблюдаться на лице в виде оранжево-красной сыпи или макулопапулезной сыпи, обычно связана с лихорадкой и носит преходящий характер.
(3) Обычно наблюдаются артралгия и/или артрит, который может быть олигоартритом на ранних стадиях или прогрессировать до полиартрита. Также часто встречаются симптомы миалгии.
(4) В периферической крови значительно повышены лейкоциты, в основном нейтрофилы, а культура крови отрицательная.
(5) Серологические тесты: у большинства пациентов отрицательный результат на ревматоидный фактор и антинуклеарные антитела.
(6) Многочисленные противомикробные препараты неэффективны, в то время как глюкокортикоиды эффективны.
2. Критерии диагностики
Специфических методов диагностики этого заболевания не существует, в стране и за рубежом разработано множество диагностических или классификационных критериев, но единого стандарта до сих пор нет. Наиболее часто используемыми критериями являются американский критерий Куша и японский критерий.
Этот критерий требует исключения: инфекционных заболеваний, злокачественных новообразований, других ревматических заболеваний. Диагноз может быть поставлен при наличии пяти или более условий (включая как минимум два основных условия).
3. Дифференциальная диагностика
Перед диагностикой болезни Стилла у взрослых необходимо дифференцировать следующие заболевания.
(1) Инфекционные заболевания: вирусные инфекции (вирус гепатита В, краснуха, микровирус, коксакивирус, EBV, цитомегаловирус, вирус иммунодефицита человека и т.д.), подострый бактериальный эндокардит, менингококковая бактериемия, гонококковая бактериемия и другие бактериальные причины бактериемии или септицемии, туберкулез, болезнь Лайма (болезнь Лайма), сифилис и ревматическая лихорадка.
(2) Злокачественные новообразования: лейкемия, лимфома, иммунобластная лимфаденопатия.
(3) Заболевания соединительной ткани: системная красная волчанка, первичный сухой синдром, смешанное заболевание соединительной ткани и т.д.
(4) Васкулит: нодозный полиартериит, гранулематоз Вегенера, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, аортит и др.
(5) Другие заболевания: сывороточная болезнь, узелковая болезнь, первичный гранулематозный гепатит, болезнь Крона и др.
Принципы и варианты лечения
Лекарства от этого заболевания не существует, но при ранней диагностике разумное лечение может контролировать приступы и предотвращать рецидивы, при этом используются те же лекарства, что и при ревматоидном артрите.
Обычно используются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), глюкокортикоиды и болезнь-модифицирующие противоревматические препараты (DMARDS).
1. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)
НПВС можно использовать сначала в период острой лихорадки и воспаления, обычно в больших дозах, и продолжать применять в течение 1~3 месяцев после стихания состояния, а затем постепенно снижать дозу. Регулярно проверяйте функцию печени и почек, анализы крови и будьте в курсе побочных реакций (см. дозировку при ревматоидном артрите).
Примерно у 1/4 взрослых пациентов с тяжелой формой заболевания при разумном использовании НПВС можно контролировать симптомы и добиться ремиссии заболевания, и прогноз для этих пациентов обычно благоприятный.
2. Глюкокортикоиды
Глюкокортикостероиды следует использовать для пациентов, симптомы которых не удается эффективно контролировать только с помощью НПВС, или у которых возник рецидив после снижения дозы, или у пациентов с системными повреждениями и в тяжелом состоянии. Обычно используется преднизон 0,5~1 мг/кг/день, доза может быть постепенно снижена после 1 месяца контроля симптомов и стабилизации, а затем поддерживается на минимальной эффективной дозе. В тяжелых случаях требуется высокая доза гормона (преднизон ≥1,0 мг/кг/день) или может быть использована шоковая терапия метилпреднизолоном, обычно в дозе 500-1000 мг/доза, медленно вводимая внутривенно в течение до 3 дней. При необходимости это можно повторить через 1-3 недели, при этом пероральный прием преднизона можно продолжать через определенные промежутки времени и после шока. При длительном применении гормональных препаратов следует помнить о таких осложнениях, как инфекция и остеопороз. Своевременный прием препаратов, связанных с профилактикой и лечением остеопороза, таких как дифосфонаты и активный витамин D, которые подавляют остеокласты.
3. болезнь-модифицирующие противоревматические препараты (DMARDs)
DMARDs должны быть добавлены как можно раньше, если лихорадка все еще не контролируется гормонами или если рецидив происходит при снижении гормонов; или если очевидны артритные проявления.
Часто наблюдаются тошнота и рвота, подавление костного мозга. Канцерогенные эффекты (связаны с общей дозой и продолжительностью лечения, но в последние годы было предложено не ограничивать общее количество, если не возникает серьезных токсических эффектов), геморрагический цистит и рак мочевого пузыря (менее распространены в Китае), поражение печени, желтуха, выпадение волос. инфекции, опоясывающий лишай, тератогенность и бесплодие. Гипертония, печеночная и почечная токсичность, неврологические повреждения, вторичные инфекции, опухоли и желудочно-кишечные реакции, гиперплазия десен и гирсутизм.
При использовании DMARDs предпочтительно использовать метотрексат (MTX) в дозе 7,5-15 мг/неделю, с соответствующим увеличением дозы при тяжелом течении заболевания. В более легких случаях можно использовать гидроксихлорохин. Азатиоприн, циклофосфамид и циклоспорин используются в рефрактерных случаях. При использовании циклофосфамида существует ударная терапия и применение низких доз, при этом ударная терапия имеет меньше побочных эффектов. Другие DMARDs могут использоваться в комбинации с MTX в зависимости от состояния, и когда хроническая фаза характеризуется артритом, может использоваться комбинация DMARDs для ревматоидного артрита, таких как MTX + SASP; MTX + HCQ; MTX + пеницилламин; MTX + золото. Если MTX не переносится или не эффективен, вместо него можно использовать лефлуномид (LEF), а другие DMARDs можно комбинировать с LEF.
Во время приема препарата следует внимательно следить за побочными эффектами применяемых лекарств, например, регулярно наблюдать за картиной крови, осадком крови, функцией печени и почек. Если клинические признаки и симптомы исчезают, показатели крови и седиментации приходят в норму, а СФ снижается до нормального уровня, то заболевание находится в стадии ремиссии. После ремиссии сначала следует прекратить прием гормона, но для того, чтобы продолжать контролировать болезнь и предотвратить рецидив, DMARDs следует продолжать использовать в течение более длительного периода времени, но доза может быть снижена.
4. ботанические препараты
Некоторые растительные препараты, такие как туяплицины, цианофиллин и паэонифлорин, использовались для лечения различных ревматических заболеваний. Они также могут наблюдаться в хронической фазе заболевания, когда основным проявлением является артрит (подробнее см. раздел «Лекарства от ревматоидного артрита»).
Прогноз
Заболевание неоднородно по своему течению и разнообразию пациентов. У небольшой части пациентов наблюдается тенденция к ремиссии после одного эпизода и отсутствию дальнейших эпизодов, с тенденцией к самоограничению. У большинства пациентов после ремиссии приступы повторяются. Существуют также хронически активные типы, у которых со временем развивается хронический артрит с разрушением хрящей и костей, подобный ревматоидному артриту.
Важно подчеркнуть, что болезнь Стилла у взрослых — это болезнь исключения, и до сих пор не существует конкретных диагностических критериев. Даже после постановки диагноза необходимо корректировать медикаменты во время лечения и последующего наблюдения для улучшения прогноза, и частое внимание уделяется исключению инфекций, опухолей и других заболеваний, чтобы можно было пересмотреть диагноз и изменить план лечения.