Рак желудка — одна из самых распространенных злокачественных опухолей пищеварительной системы, и большинство пациентов на момент постановки диагноза уже находятся на продвинутой стадии заболевания. Во всем мире на рак желудка приходится второе место по числу ежегодных смертей от опухолей. Ежегодная смертность от рака желудка в Китае составляет 25,21% на 100 000 населения, что является самым высоким показателем среди всех злокачественных опухолей.
Хирургия, химиотерапия, радиотерапия и биологически направленная терапия — четыре основных метода лечения злокачественных опухолей. Поскольку гастроскопия в Китае еще не является широко доступной, многие пациенты уже находятся на продвинутой стадии, когда их обнаруживают. Хотя 50-60% этих пациентов имеют шанс на радикальную резекцию, они в конечном итоге столкнутся с рецидивом или метастазами после операции; даже при раке желудка на ранней стадии у большинства из них уже развились лимфатические метастазы, и они по-прежнему подвержены риску рецидива или метастазов после операции; эффективность только хирургического вмешательства при раке желудка ограничена, и основным методом лечения пациентов с поздней стадией или рецидивом или метастазами после операции является химиотерапия; пациентов с поздней стадией можно перевести из категории неоперабельных в категорию операбельных с помощью предоперационной неоадъювантной химиотерапии. Поэтому индивидуализированное и стандартизированное комплексное лечение рака желудка по-прежнему является лучшим способом улучшения выживаемости. Ма Нин, отделение медицинской онкологии, Народная больница провинции Хэнань
I. Периоперационное лечение резектабельного рака желудка
Согласно результатам классического исследования MAGIC, т.е. 3 циклов режима ECF (эпиамицин/цисплатин/флуороурацил) до и после операции, размер поражения значительно уменьшился в группе лечения (n=250) по сравнению с только хирургическим вмешательством (n=253) (p=0,001), доля T3/T4 составила 48% против 62% (p=0,009), соотношение N2/N3 16% против 26% (p= Результаты мета-анализа показали, что периоперационная химиотерапия способствует улучшению общей выживаемости, независимо от пола, возраста, статуса PS, локализации опухоли (проксимальная, дистальная), и что ECF в качестве предоперационного Существует общее мнение о применении ECF в качестве предоперационной и послеоперационной адъювантной химиотерапии независимо от пола, возраста, статуса PS и локализации опухоли (проксимальная и дистальная).
Послеоперационная адъювантная химиорадиотерапия при резектабельном раке желудка
Многоцентровое исследование SWOG 9908/INT0116 является знаковым клиническим исследованием. В исследование были включены пациенты с метастазами T3 и/или лимфатических узлов при раке желудка или комбинированном гастроэзофагеальном раке. После хирургической резекции с отрицательными краями 603 пациента были рандомизированы в группу наблюдения и группу послеоперационной комбинированной лучевой терапии с одним циклом внутривенной химиотерапии в месяц в общей сложности 5 циклов и комбинацией одновременной лучевой терапии 45 Гр во 2 и 3 циклах. В группе комбинированной радиотерапии была значительно ниже доля местных рецидивов как первого рецидива (19% против 29%), значительно выше медиана выживаемости (36 месяцев против 27 месяцев), значительно выше выживаемость без болезни (27 месяцев против 19 месяцев, P<0,009) и значительно лучше общая выживаемость (35 месяцев против 27 месяцев, P=0,006). Таким образом, был установлен статус послеоперационной адъювантной химиотерапии при раке желудка.
Послеоперационная адъювантная химиотерапия при резектабельном раке желудка
S-1 - это новый тип перорального препарата фторурацила, который состоит из тегафура FT-207, Gimost CDHP и Otilacid Oxo, выпускаемых в форме капсул с молекулярной массой 1:0-4:1, каждая капсула содержит либо FT-207 20 мг, либо 25 мг. CDHP ингибирует DPD для предотвращения деградации 5-ФУ и увеличивает производство дезоксинуклеотидов флуороурацила (FdUMP) из 5-ФУ. Гимостат (CDHP) ингибирует дигидропиримидиндегидрогеназу (DPD) в 180 раз сильнее, чем урацил в UFT. Отилацил (Oxo) блокирует фосфорилирование 5-ФУ и его распределение в желудочно-кишечном тракте, влияя на распределение 5-ФУ в желудочно-кишечном тракте и тем самым снижая токсичность 5-ФУ для желудочно-кишечного тракта.
В 2008 году NEJM опубликовал результаты III фазы исследования послеоперационной адъювантной терапии S-1 в Японии. 1059 пациентов с раком желудка II-III стадии после радикальной операции D2 были включены в ACTS-GC и рандомизированы в группу монотерапии S-1 и контрольную группу, где проводилась только операция. Анализ подгрупп S-1: группа только операция, 3-летняя общая выживаемость (80,1% против 70,1%, HR=0,68, p=0,003). ), 3-летняя выживаемость без прогрессирования (72,2% против 59,6%, HR=0,62, P<0,001). Улучшение общей выживаемости было тесно связано с высокой частотой гастроскопического скрининга, полной хирургической радикальной резекции и использованием S-1 в Японии.
IV. Химиотерапия при распространенном или метастатическом раке желудка
1.Паклитаксел
В классическом исследовании V325 445 пациентов с нелеченным распространенным раком желудка были рандомизированы на две группы, 1 группа DCF (TXT/DDP/FU), 1 группа CF (DDP/FU). 67% против 56% контроля заболевания, 5,6 месяцев против 3,7 месяцев без прогрессирования (P=0,001), медиана общей выживаемости 9,2 месяца против 8,6 месяцев для DCF против CF (P=). На основании результатов этого исследования руководство NCCN включает схему DCF в качестве стандарта лечения метастатического или местно-прогрессирующего рака желудка с уровнем доказательности 1. Однако из-за этнических различий между Востоком и Западом эта схема связана с большим количеством побочных эффектов в восточных популяциях, поэтому модифицированная схема стала новым стандартом лечения.
В руководстве NCCN от 2008/9/10 года отмечается, что альбумин-связанный паклитаксел, синтезированный с помощью альбуминовой нанотехнологии, может быть использован в лечении распространенного ННХЛ, особенно у людей с повышенной чувствительностью к паклитакселу. В этом году в Китае также был запущен в производство конъюгированный с альбумином паклитаксел для лечения распространенного рака молочной железы. Терапевтическая доза препарата почти удвоилась по сравнению с обычным паклитакселом, 260 мг/м2 против 175 мг/м2, при этом значительно увеличилась продолжительность OS в качестве препарата второй линии, 56,4 недели против 46,7 недель, P=0,0024, и значительно снизилась частота токсических побочных эффектов, особенно аллергических реакций, P<0,001. Повышенная доза, несомненно, может быть основной причиной повышенной эффективности, но она также открывает новые терапевтические возможности для нашего применения при раке желудка.
2. Капецитабин
CAPE является пероральным аналогом флуороурацила, который превращается в 5-флуороурацил в опухолевой ткани, и два испытания III фазы, REAL и MA17032, установили его эффективность и безопасность при лечении рака желудка. Патологически подтвержденная аденокарцинома, сквамозный или недифференцированный рак были включены и рандомизированы на 4 группы, получавшие химиотерапевтические схемы на основе EPI, ECF, EOF, ECX, EOX, соответственно, с медианой наблюдения 17,1 месяца и эффективностью 41% vs 42% vs 46% vs 48%, соответственно, без существенных различий, но группа, содержащая CAPE, оказалась несколько более эффективной с OS 9,9 месяцев vs 9,3 месяцев vs 9,9 месяцев. месяцев против 11,2 месяцев и PFS 6,2 месяца против 6,5 месяцев 6,7 месяцев против 7,0 месяцев, соответственно, ни один из этих показателей статистически не отличался, но EOX имел преимущество в продлении OS перед ECF, p=0,02. REAL сделал вывод, что при лечении распространенного гастроэзофагеального рака CAPE не хуже FU, а LOHP не хуже DDP. Таким образом, капецитабин в сочетании с оксалатом платины становится новым вариантом лечения рака желудка.
3. S-1
JCOG9912 сравнил CPT-11+DDP (N=236), S-1 (N=234), FU CIV (N=234) и показал, что CPT-11+DDP не продемонстрировал преимущества перед 5-FU CIV, с рецидивирующей токсичностью, приводящей к отказу от лечения, а S-1 продемонстрировал значительное превосходство над 5-FU CIV, со всеми исследуемыми образцами, имевшими контролируемая токсичность, удовлетворительные показатели RR, TTF, PFS, NHS (амбулаторная выживаемость) и более длительная OS по сравнению с 5-ФУ CIV. Вывод: S-1 должен быть стандартным химиотерапевтическим препаратом для лечения пациентов с нехирургически резецированным/рецидивирующим раком желудка. Обновленные данные ASCOabstr4514 2009 года: медиана выживаемости в группах FU, CP и S-1 составила 10,8 месяцев против 12,3 месяцев против 11,5 месяцев, 1-летняя выживаемость 44% против 53% против 48% и 2-летняя выживаемость 14% против 18% против 21%, соответственно, причем группы CP и S-1 показали статистическое преимущество перед FU. Все группы показали статистические преимущества (тест на превосходство). ЗАКЛЮЧЕНИЕ: Только S-1 может стать новым стандартом лечения в линии AGC1.
Исследование III фазы SPIRITS (2008asco abstr 66) утвердило S-1+DDP в качестве первой линии лечения АГК. Одноагентная группа S-1 40-60 мг в сутки с 1 по 28, Q6w×4; комбинированная группа SP S-1 40-60 мг в сутки с 1 по 21, CDDP 60 мг/м2 в сутки с 8, Q5w×5, первичная конечная точка OS, медиана наблюдения 34,6 месяцев, характеристики пациентов сбалансированы между двумя группами; токсические эффекты переносимы в обеих группах, смертей, связанных с лечением, нет ни в одной группе; медиана общей выживаемости S-1 vs SP 11 месяцев vs 13 месяцев (p=0,0366), 1-летняя выживаемость 46,7% vs 54,1%, 2-летняя выживаемость 15,3 % против 23,6%, выживаемость без прогрессирования 4,0 месяца против 6,0 месяцев (p<0,0001), общая частота ответа 31% против 54% (p=0,0018). исследование SPIRITS предполагает, что SP может стать стандартом лечения прогрессирующего рака желудка.
4. иринотекан
IRI (CPT-11) - это синтетическое производное CPT, который является ингибитором топоизомеразы I, вместе с CPT и HCPT, выделенным из дерева гиппофа в Китае в 1970-х гг. CPT образует стабильный комплекс с TOPOI-ДНК, который предотвращает рекомбинацию и репликацию одноцепочечных разрезов ДНК, тем самым останавливая размножение раковых клеток. С 1994 по 2002 год было опубликовано пять сообщений о монотерапии АГК, в общей сложности 161 случай и ОР составил 19% (от 14% до 23%).
Клиническое исследование II фазы с использованием CPT-11 + DDP для лечения АГК было проведено в Японии в 1999 г. CPT-11 (70 мг/м2) день 1, 15, CDDP (80 мг/м2) день 1, Q 4 W. N=44. ORR для режима IP = 48%, RR = 27% для пациентов с предшествующей химиотерапией, RR = 59% для пациентов без предшествующей химиотерапии, и высокая эффективность для пациентов с метастазами в печени, легких и лимфатических узлах. Общая выживаемость ITT составила 272 дня и 322 дня для 29 пациентов, получавших лечение в 1-й линии, поэтому CPT-11+DDP включен в руководство NCCN США с доказательной оценкой 2B.
5. VM-26
VM-26 - это полусинтетическое производное онихотоксина, механизм действия которого заключается в разрыве двойной цепи DAN, связанной с топоизомеразой II. VP-16 также является одним из полусинтетических производных онихотоксина и широко используется в химиотерапии рака желудка. Сообщается, что цитотоксический эффект VM-26 в пять-десять раз выше, чем у VP-16. В клиническом лечении рака желудка VM-26, DDP и 5-FU, три синергетических препарата, были впервые объединены в провинциальном отделении медицинской онкологии в схему VDF для лечения рака желудка средней и поздней стадии с эффективностью 71%. Благодаря своей высокой эффективности и низкой стоимости, он сломал феномен "более дорогого лечения" в лечении опухолей и стал лучшим выбором на поздних стадиях, особенно при рецидивах и лекарственно-устойчивых опухолях желудка.
V. Целевая терапия
На ежегодном заседании Американского общества онкологии в 2009 году были представлены результаты исследования ToGA: исследование III фазы трастузумаба (H) плюс стандартная химиотерапия (CT) в первой линии лечения эпидермального рецептора фактора роста человека 2 (HER2)-позитивного распространенного рака желудка (РЖ). Прогрессирующий рак желудка - неизлечимое заболевание, требующее новых, менее токсичных методов лечения. По данным литературы, сверхэкспрессия HER2 присутствует в 6-35% случаев рака желудка и гастроэзофагеального рака. Трастузумаб (Герцептин), моноклональное антитело к HER2, в сочетании с обычной химиотерапией может обеспечить положительный эффект для выживания пациентов с HER2-положительным раком молочной железы на ранних стадиях и метастатическим раком молочной железы. Исследование ToGA было первым рандомизированным, проспективным, многоцентровым клиническим исследованием III фазы, изучавшим эффективность и безопасность трастузумаба у пациентов с HER2-положительным раком желудка. В этом исследовании статус HER2 в опухолевой ткани был централизованно проверен у 3807 пациентов: 22,1% были HER2-положительными (реферат № 4556). 594 пациента были рандомизированы в соотношении 1:1 в Европе, Латинской Америке и Азии. Медиана общей выживаемости была значительно выше в группе H+CT, чем в группе CT: 13,5 месяцев, 11,1 месяцев соответственно (p=0,0048, HR 0,74, 95% CI 0,60, 0,91). Общая частота ответа составила 47,3% в группе H+CT и 34,5% в группе CT (p=0,0017). Безопасность была одинаковой в обеих группах, в группе H+CT не было неожиданных побочных эффектов. Между двумя группами не было существенной разницы в симптоматической застойной сердечной недостаточности. Бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка составило 4,6% в группе Н+КТ и 1,1% в группе КТ. Заключение: Первое рандомизированное исследование анти-HER2 терапии при распространенном раке желудка показало, что схема H+CT превосходит схему только CT. Преимущество в общей выживаемости говорит о том, что трастузумаб является новым, эффективным и хорошо переносимым методом лечения пациентов с HER2-положительным раком желудка.
VI. Лечение злокачественного перитонеального выпота
Злокачественный перитонеальный выпот является распространенным осложнением прогрессирующих опухолей, и около 1/2 из них вызваны раком желудка. Наличие злокачественного перитонеального выпота у больных раком легких свидетельствует о том, что заболевание перешло в прогрессирующую стадию, что серьезно ухудшает качество жизни пациентов и имеет плохой прогноз. Прогноз плохой. Лечение обычно основано на лапаротомии и внутриполостном введении лекарств для уменьшения растяжения живота, боли в животе и других симптомов, а также для предотвращения повторного образования асцита. Эффективная борьба с асцитом играет важную роль в комплексном лечении распространенного рака желудка. Кафедра онкологии провинциальной медицинской школы использует внутрибрюшинное введение биологических агентов, таких как рекомбинантный аденовирус человека р53 (rAd/p53) и фактор некроза опухоли, в сочетании с химиотерапевтическими препаратами, такими как цисплатин и фторурацил, используя последовательное/синхронное введение биологических агентов и химиотерапевтических препаратов, одновременное местное/системное лечение в брюшной полости и термоперфузионную терапию в брюшной полости для лечения распространенного рака желудка в соответствии с различными характеристиками заболевания пациентов. Клиническая эффективность лечения составляет почти 90%, что выше, чем при традиционном лечении, качество жизни пациентов значительно улучшилось, а побочные эффекты незначительны.
Лечение метастазов рака желудка
Перигастральные лимфатические узлы и метастазы в печень являются распространенными местами метастатического поражения при распространенном раке желудка. В этом отношении цель хирургической резекции изолированных метастазов может быть достигнута с помощью паллиативной химиотерапии, но, конечно, время операции очень важно; вмешательство, имплантация радиочастот, микроволн и частиц может быть использована в качестве лучшего поддерживающего лечения и активного и эффективного дополнения к позднему паллиативному лечению, что может значительно улучшить качество жизни пациентов; установка стента и гастроскопическое введение биологических агентов может достичь эффекта прямого уменьшения размера опухоли; с помощью абдоминального тепла Эффективность химиотерапии, биологической терапии и даже радиотерапии и местного малоинвазивного лечения может быть непосредственно повышена с помощью системы перитонеальной термоперфузии.
VIII. Резюме
Доктор Чжоу Юнь, главный врач отделения онкологии Народной больницы провинции Хэнань, давно занимается фундаментальными и клиническими исследованиями опухолей желудочно-кишечного тракта и является известным онкологом в Китае. В процессе лечения наше отделение действительно следует принципу индивидуализированного лечения, гибко применяя антрациклины, паклитаксел и ингибиторы топоизомеразы в сочетании с химиотерапией и создавая уникальный режим двойной платины; в соответствии с особенностями заболевания пациента, сочетая генную терапию аденовируса P53, биологическую терапию TNF, внутрибрюшинную термоперфузионную терапию, системную и местную синхронную химиотерапию и т.д., форм лечения множество; в соответствии с особенностями патологического типа, выбираются различные биологические таргетные препараты. Наиболее эффективное сочетание самых простых и основных препаратов в соответствии с финансовыми возможностями пациента; минимально инвазивные методы лечения, такие как вмешательство, стентирование, радиочастотная, микроволновая, имплантация частиц и терапия иммунными клетками для пациентов с метастатическим раком желудка; наиболее передовые методы лечения мутации EGFR, k-RAS и локализованная химиотерапия в стране и за рубежом. Самые современные тесты на мутацию и амплификацию генов EGFR, k-RAS доступны в стране и за рубежом, а некоторые пациенты могут получить бесплатное тестирование. Для пациентов главная задача - сделать индивидуальный выбор для достижения наивысшей эффективности, наименьшей токсичности, наибольшей выживаемости и наиболее экономичной стоимости, и именно в этом наш отдел преуспел!