Цитомегалическая болезнь включений, также известная как цитомегаловирусная инфекция, — это врожденная или приобретенная системная инфекция, вызванная цитомегаловирусной инфекцией человека. Она называется болезнью цитомегаловирусных включений, поскольку в ядре и цитоплазме многих инфицированных органов и тканей можно обнаружить включения цитомегаловируса человека. В последние годы, с развитием методов молекулярной биологии, диагностика активной цитомегаловирусной инфекции больше не основывается на патологических находках вирусных тел включений в клетках тканей, поэтому цитомегаловирусную болезнь включений чаще всего называют цитомегаловирусной инфекцией.
Характеристика заболевания
Цитомегаловирусная инфекция человека (HCMV) широко распространена в Китае, при этом частота позитивности антител к HCMV составляет от 86% до 96% среди населения в целом и до 95% среди беременных женщин. Несмотря на высокую распространенность инфекции HCMV, HCMV менее патогенен и не является значительно патогенным для иммунокомпетентных лиц. Наличие репликации HCMV в организме не всегда указывает на наличие болезненного процесса, а инфицирование HCMV иммуносупрессивных лиц или плодов и младенцев (физиологически иммунокомпрометированных) или иммунокомпрометированных лиц является тем, что предрасполагает к диссеминированному заболеванию или поражению одного органа. Поэтому первичные цитомегаловирусные инфекции, как правило, возникают у младенцев и детей или в популяциях с иммунодефицитом.
Классификация
Классификация в зависимости от источника инфекции
(1) первичная инфекция: первичное заражение экзогенным HCMV.
(2) рецидивирующая инфекция: включая активацию эндогенного латентного вируса (реактивация) или реинфекцию (повторное заражение) экзогенными штаммами различных вирусов.
Классификация в зависимости от времени первичной инфекции
(1) врожденная инфекция: HCMV-инфекция, подтвержденная в течение 14 дней после рождения (включая 14 дней).
(2), перинатальная инфекция (перинаталинфекция): отсутствие инфекции, подтвержденной в течение 14 дней после рождения, но признаки инфекции на третьей-двенадцатой неделе после рождения, обычно приобретенные через родовой канал, грудное молоко или переливание крови.
(3), постнатальная инфекция (postnatalinfection) или приобретенная инфекция (acquiredinfection): приобретенная после 12 недель жизни в результате горизонтальной передачи, например, при тесном контакте, переливании продуктов крови или трансплантации органов.
Классификация в соответствии с клиническими симптомами
(1), симптоматическая инфекция: когда поражение охватывает 2 или более органов и систем, это называется системной инфекцией, в основном наблюдается у людей с врожденной инфекцией и иммунодефицитом; или поражение в основном сосредоточено в одном органе или системе.
(2), бессимптомная инфекция: есть признаки инфекции HCMV, но нет симптомов и признаков, или есть признаки и/или функциональные аномалии пораженного органа. Последний вариант также известен как субклиническая инфекция.
Патогенез
Цитомегаловирусная инфекция вызывается тем, что HCMV вторгается в организм, размножается в клетках и вызывает поражение тканей. Точный механизм передачи вируса от матери к плоду через плаценту при врожденной цитомегаловирусной инфекции неизвестен. Цитомегаловирус имеет широкий клеточный и гистофильный спектр, при этом основными клетками-мишенями являются эпителиальные клетки, эндотелиальные клетки и фибробласты; лейкоциты периферической крови являются восприимчивыми клетками; специфические паренхимальные клетки, такие как нервные клетки мозга и сетчатки, гладкомышечные клетки желудочно-кишечного тракта и гепатоциты также могут быть инфицированы, что в некоторых случаях приводит к значимым цитопатическим поражениям. Цитомегаловирусная инфекция у детей в основном проявляется в виде печеночной недостаточности, желтухи, пневмонии, реже — в виде гематологических нарушений, заболеваний центральной нервной системы, поражения миокарда, почек и желудочно-кишечного тракта. Цитомегаловирусная инфекция проявляет различные характеристики с возрастом. В плодном и неонатальном периодах наиболее чувствительны к HCMV нервные клетки и слюнные железы, часто вовлекается система моноцитов-макрофагов. У иммунокомпетентных детей старшего возраста и взрослых вирус в основном локализуется в слюнных железах и почках как при первичной, так и при повторной инфекции. Несколько первичных симптоматических инфекций могут вовлекать лимфоциты; у людей с иммуносупрессией чаще всего вовлекаются легкие, что часто приводит к диссеминированным инфекциям в широком спектре тканей и органов. Кроме того, слюнные железы и мочевыводящие пути являются наиболее распространенными местами детоксикации и наиболее обильными местами; внутриглазные и внутричерепные инфекции HCMV в основном наблюдаются у инфицированных внутриутробно детей и иммунодефицитных лиц из-за защитного действия барьеров «кровь-мозг» и «кровь-глаз». [1]
Клиническая картина
Врожденная инфекция
Часто наблюдается мультисистемное поражение органов или различные комбинации 1 или более из следующих проявлений Наиболее распространены желтуха (преимущественно повышенный прямой билирубин) и гепатоспленомегалия. Могут наблюдаться тромбоцитопенические петехии, поражение центральной нервной системы, например, микроцефалия, увеличение желудочков с очагами периферической кальцификации, нейросенсорная глухота, нервно-мышечные аномалии, судороги и хориоретинит сетчатки. Наблюдается увеличение аномальных лимфоцитов в периферической крови, повышение белка спинномозговой жидкости и аномальная функция печени. Часто встречаются такие деформации, как паховая грыжа. Сенсоневральная глухота возникает в 25-50% случаев симптоматических инфекций и может быть поздним началом или прогрессировать.
Гепатит HCMV
Наиболее часто встречается при первичных инфекциях в младенчестве и детстве и может протекать с желтухой, без желтухи или субклинически. Наблюдается легкая или умеренная гепатомегалия и текстурные изменения, часто со спленомегалией; желтушная форма часто имеет различную степень холестаза; печеночные ферменты в сыворотке крови повышены слабо или умеренно. Легкие случаи заболевания самоизлечиваются.
HCMV пневмония
Чаще всего встречается у младенцев в возрасте до 6 месяцев с первичной инфекцией. В основном отсутствует лихорадка, может быть кашель, одышка, межреберная депрессия, иногда выслушиваются легочные хрипы. При визуализации в основном выявляются диффузные интерстициальные поражения легких, которые могут включать перибронхиальные инфильтраты с эмфиземой и узелковые инфильтраты. Может наблюдаться поражение печени.
Посттрансфузионный синдром
Чаще всего встречается у пациентов с первичной инфекцией после переливания крови в неонатальном периоде. Клинические проявления разнообразны и могут включать лихорадку, желтуху, гепатоспленомегалию, гемолитическую анемию, тромбоцитопению и аномальный лимфоцитоз. Кожа обычно серовато-белая с шокоподобными проявлениями. Могут наблюдаться признаки пневмонии и даже дыхательной недостаточности. У недоношенных детей, особенно с очень низкой массой тела при рождении, смертность может превышать 20%.
Мононуклеозоподобный синдром
(Инфекционный мононуклеозоподобный синдром): В основном первичная инфекция у детей старшего возраста, но может также возникать в младенчестве и раннем детстве. Нерегулярная лихорадка, недомогание, миалгия и т.д., генерализованное увеличение лимфатических узлов встречается редко, экссудативный фарингит — редко, а типичные изменения крови (общее количество лейкоцитов 10×10∧9-20×10∧9/л, соотношение лимфоцитов >50%, аномальное соотношение лимфоцитов >5%) возникают позже в течение болезни (через 1-2 недели после лихорадки); более чем у 90% отмечается умеренное повышение сывороточных ферментов печени, только примерно у 25% — гепатоспленомегалия. Желтуха встречается крайне редко.
Симптоматические инфекции у детей с иммуносупрессией
Возможны как первичные, так и рецидивирующие инфекции. Наиболее распространенным проявлением является инфекционный мононуклеоз, но аномальные лимфоциты встречаются редко. У некоторых наблюдается лейкопения с анемией и тромбоцитопения в результате иммуносупрессивной терапии. За этим следует пневмония. Гепатит часто сосуществует с острым отторжением у реципиентов трансплантата печени и характеризуется постоянной лихорадкой, повышением уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемией и печеночной недостаточностью. Иммунокомплексный гломерулонефрит может возникать у реципиентов почечного трансплантата. Гастроэнтерит часто встречается у больных СПИДом и реципиентов, перенесших пересадку костного мозга, почек и печени. Также могут возникать неврологические нарушения, такие как менингоэнцефалит, миелит, периферическая нейропатия и полиневрит.
Дополнительные анализы
Вирусологические данные
i. Вирусологические доказательства получают в образцах крови (цельная кровь, одноядерные клетки, сыворотка или плазма), мочи и других жидкостей организма, включая альвеолярный лаваж (предпочтительно с отшелушенными клетками) и больные ткани следующим образом.
(1) Выделение вируса: «золотой стандарт» для диагностики активной инфекции HCMV.
(2) Вирусные частицы с помощью электронной микроскопии и цитомегалические тела включения с помощью световой микроскопии, но этот метод имеет низкий процент позитивности.
(3), методы иммунолабилизации для выявления вирусных антигенов: IEA, EA, антиген pp65 и т.д.
(4), метод ПЦР с обратной транскрипцией для выявления продуктов транскрипции специфических для вируса генов, положительный результат указывает на активную инфекцию.
(5), метод количественной флуоресцентной ПЦР в реальном времени для определения специфической для вируса нагрузки ДНК. Благодаря высокой специфичности и чувствительности флуоресцентного количественного метода, а также простоте работы и сходной точности с pp65 антигенемией, он в настоящее время более широко используется в клинической практике [4]. Нагрузка HCMV-ДНК положительно коррелирует с активной инфекцией, и высокая нагрузка или значительно повышенная нагрузка во время динамического наблюдения предполагает возможность активной инфекции. Положительная HCMV-ДНК в образцах сыворотки или плазмы свидетельствует об активной инфекции; положительная цельная кровь или отдельные нуклеированные клетки — о возможности латентной инфекции, а высокая нагрузка подтверждает активную инфекцию. Обнаружение вирусной ДНК в неонатальном периоде является доказательством первичной инфекции.
Косвенные доказательства
В основном на основе анализа на специфические антитела. Доказательства первичной инфекции.
(1) динамически наблюдаемое изменение от отрицательных к положительным анти-HCMV-IgG антителам.
(2) Положительные анти-HCMV-IgM и отрицательные HCMV-IgG или положительные низкоаффинные IgG. Свидетельство недавней активной инфекции.
(1) Повышенный в 4 раза титр анти-HCMV-IgG в обеих сыворотках.
(2) Положительные анти-HCMV-IgM и IgG. Положительные анти-HCMV-IgM в неонатальном периоде являются доказательством первичной инфекции. Антитела IgG, полученные от матери, необходимо учитывать у младенцев в возрасте до 6 месяцев; ложноотрицательные результаты на специфические антитела IgM могут возникать у людей с сильным иммунодефицитом или у маленьких младенцев.
Диагностика
Клинический диагноз
Клинический диагноз может быть поставлен при наличии вирусологических доказательств активной инфекции и клинических проявлений, связанных с HCMV-ассоциированным заболеванием, исключая другие распространенные причины возникновения заболевания. Из-за слабой патогенности HCMV большинство иммунокомпетентных людей после заражения клинически бессимптомны. По зарубежным данным, только 5% внутриутробных инфекций распространяются системно, еще 5% имеют легкие симптомы, а 90% протекают бессимптомно. Поэтому, даже если обнаружены признаки активной инфекции HCMV, необходимо исключить другие распространенные причины возникновения заболевания, прежде чем рассматривать причину HCMV.
Определение диагноза
Выделение вируса HCMV из биопсированных тканей или специфических жидкостей организма, таких как спинномозговая жидкость или альвеолярная лаважная жидкость, или обнаружение маркеров вирусной репликации (вирусные антигены и продукты транскрипции генов) является убедительным доказательством заболевания HCMV. [2]
Дифференциальный диагноз
Из-за разнообразия клинических проявлений HCMV-инфекции часто требуется клиническая дифференциация от соответствующего заболевания на основании основных клинических проявлений. Если основным проявлением врожденной инфекции HCMV является поражение ЦНС, ее часто необходимо дифференцировать от других причин перинатального поражения мозга (например, неонатальной гипоксически-ишемической энцефалопатии, врожденной инфекции ЦНС, вызванной другими вирусами или Toxoplasma gondii) и генетических нарушений (например, хромосомных нарушений и генетических заболеваний обмена веществ). Когда врожденная инфекция HCMV проявляется в основном желтухой и гепатоспленомегалией, ее необходимо дифференцировать от других заболеваний, вызывающих сходные клинические симптомы, таких как гемолитическая анемия, другие врожденные вирусные инфекции и гематологические злокачественные заболевания. Если основным клиническим проявлением HCMV-инфекции является гепатит в младенчестве, его следует дифференцировать от поражения печени, вызванного другими патогенами, например, поражением печени, вызванным вирусами гепатита В, С и D, и врожденными аномалиями развития желчевыводящих путей. Если основным проявлением HVMV-инфекции является мононуклеозоподобный синдром, его следует дифференцировать от инфекционного мононуклеоза, вызванного EBV-инфекцией, и инфекционного мононуклеозоподобного синдрома, вызванного другими вирусами, например, энтеровирусами. Основой для дифференциации должны служить начало заболевания, быстрота прогрессирования болезни, другие сопутствующие симптомы и дополнительные анализы. Патогенетические тесты на инфекцию HCMV могут помочь уточнить или исключить диагноз заболевания. Лечение
Показания к применению анти-HCMV препаратов
(1), заболевание HCMV, которое соответствует критериям клинического диагноза или окончательного диагноза и является более тяжелым или инвалидизирующим, включая интерстициальную пневмонию, желтушный или желчный гепатит, энцефалит и хориоретинит сетчатки (который может вовлекать макулу и вызывать слепоту), особенно у иммуносупрессивных лиц, таких как дети со СПИДом.
(2), профилактический прием препаратов после трансплантации.
(3), врожденные инфекции с поражением центральной нервной системы (включая сенсоневральную глухоту), раннее применение может предотвратить ухудшение слуха и поражение центральной нервной системы.
Общепринятая схема применения лекарственных средств
i. Ганцикловир (GCV): в настоящее время является препаратом выбора для лечения. Индукционная терапия: 5 мг/кг, каждые 12 часов, в течение 2~3 недель; поддерживающая терапия: 5 мг/кг, 1 раз в день, в течение 5~7 дней, общий курс лечения составляет около 3~4 недель. Если во время индукционного периода болезнь ремитирует или виремия или виремия очищается, можно перейти к поддерживающей фазе; если индукционная терапия неэффективна в течение 3 недель, следует рассмотреть возможность первичной или вторичной резистентности к препарату, или настоящее заболевание обусловлено другой этиологией; если заболевание прогрессирует во время поддерживающей фазы, можно рассмотреть вопрос об очередном индукционном лечении; если иммуносупрессивные факторы не устранены, поддерживающий курс следует продлить, используя (1) 5 мг/кг 1 раз в день, или (2) 6 мг/кг 5 дней в неделю, или (3) последовательный прием валганцикловира перорально, чтобы избежать рецидива заболевания.
Во время приема препарата следует контролировать показатели крови и функцию печени и почек, и препарат следует отменить, если функция печени значительно ухудшается, тромбоциты и гранулоциты снижаются ≤ 25×109/л и 0,5×109/л) или до 50% от уровня до приема препарата. Для снижения миелотоксичности при тяжелой гранулоцитопении можно вводить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор. Доза должна быть снижена при наличии почечной недостаточности.
Валганцикловир (VGCV): Валганцикловир представляет собой валиновый эфир ганцикловира и был одобрен в 2000 году для лечения ЦМВ-ретинита у пациентов старше 18 лет со СПИДом и в качестве профилактического средства у пациентов, перенесших трансплантацию.
iii. Фосфоновая кислота (фоскарнет, FOS или PFA): обычно используется в качестве альтернативы у детей, особенно отдельно или в комбинации с ганцикловиром, когда прогрессирование заболевания все еще происходит при использовании только GCV. Индукционная терапия: 60 мг/кг q8h в течение 2-3 недель; поддерживающая терапия для пациентов с иммуносупрессией: 90-120 мг/кг один раз в день. Если болезнь прогрессирует во время поддерживающей терапии, показана повторная индукция или комбинация с ганцикловиром.
Оценка противовирусной эффективности
i. Клиническая оценка: улучшение симптомов, признаков и функции органов при заболевании HCMV.
ii. Вирусологическая оценка: количественный анализ вирусоспецифических антигенов и вирусных титров полезен для оценки противовирусной эффективности. Мониторинг динамических изменений нагрузки HCMV-ДНК в сыворотке, плазме или цельной крови может быть использован для определения противовирусной эффективности и дальнейшего выявления резистентных штаммов. Поскольку HCMV-ДНК в моче и слюне может сохраняться в течение длительного времени после того, как симптомы у ребенка прошли, анализ вирусной ДНК в этих образцах не подходит для оценки эффективности противовирусных препаратов.
Прогноз заболевания
Частота обращений по поводу цитомегаловирусной инфекции снижается с возрастом, что позволяет предположить, что симптоматика цитомегаловирусной инфекции уменьшается по мере постепенного улучшения иммунной функции. Некоторые исследования показали, что при острой желтушной форме прогноз хороший, в то время как некоторые дети с острым бруцеллезом склонны к персистированию и требуют лечения и более длительного наблюдения для определения прогноза. Поэтому клиническое лечение гепатита HCMV у младенцев склонно к различным схемам лечения для разных подтипов, и курс лечения должен быть индивидуализирован. Курс лечения должен определяться в зависимости от функции печени.
Профилактика или уход
Общая профилактика
Избегание контакта является основным методом профилактики. Она включает в себя.
(1) Уход за инфицированными HCMV младенцами со стороны медицинских работников в соответствии со стандартными мерами предосторожности, с соблюдением гигиены рук в качестве основной меры профилактики.
(2) Использование отрицательных по антителам к HCMV продуктов крови или отмытых эритроцитов.
Прерывание передачи вируса от матери ребенку
(1) Восприимчивые беременные женщины должны избегать контакта с выделениями известных детоксикантов; соблюдать стандартные меры предосторожности, уделяя особое внимание гигиене рук.
(2) Обработка вирусного грудного молока: Младенцы, уже инфицированные HCMV, могут продолжать грудное вскармливание без лечения; недоношенные дети и дети с низкой массой тела при рождении требуют обработки вирусного грудного молока. -(2) Обработка грудного молока с вирусом: Младенцы, уже инфицированные HCMV, могут продолжать грудное вскармливание без лечения.
Медикаментозная профилактика
(1) Профилактика у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга и органов: можно использовать ганцикловир, валганцикловир и валацикловир (VACV).
(2) Существуют рекомендации по профилактике заболевания HCMV у некоторых пациентов с высоким риском трансплантации с помощью противовирусных препаратов плюс внутривенного иммуноглобулина или высокоэффективного иммуноглобулина против HCMV, 100-200 мг/кг, вводимого за 1 неделю до и каждые 1-3 недели после трансплантации в течение 60-120 дней.
(3) Было предложено рассмотреть возможность профилактики GCV или VGCV для инфицированных HCMV недоношенных детей с тяжелой бронхолегочной дисплазией, требующей гормональной терапии.
Вакцина против HCMV
Хотя исследования вакцин против HCMV ведутся уже более 30 лет, ни одна эффективная вакцина не была введена в клиническое использование, и существует большой пробел, особенно в блокировании передачи вируса от матери к ребенку.