Обсуждение 1.1 Роль TNFα в иммунитете хозяина против ТБ TNFα является цитокином, который играет ключевую роль в трех этапах иммунного ответа хозяина против ТБ. При внутреннем иммунитете микобактерия туберкулеза может быть фагоцитирована макрофагами, которые могут стимулировать высвобождение TNFα и привлекать воспалительные клетки, такие как нейтрофилы, для уничтожения Mycobacterium bovis. При приобретенном иммунитете TNFα может взаимодействовать с гамма-интерфероном (IFNγ) для активации макрофагов для уничтожения Mycobacterium bovis. При образовании гранулемы TNF α рекрутирует наивные макрофаги в зарождающуюся гранулему и поддерживает целостность гранулемы узелков, подавляя чрезмерную активацию иммунного ответа Th1. Узелки легко индуцируются при отсутствии или нарушении связывания TNFα в организме хозяина. 1.2 Дефицит TNFα повышает риск развития туберкулеза Дефицит TNFα, как было показано в исследованиях на животных и клинических исследованиях, предрасполагает к развитию туберкулеза. В литературе сообщается, что у нокаутных по TNFα мышей, инфицированных Mycobacterium tuberculosis, бактериальная нагрузка и смертность значительно выше, чем у контрольных мышей. Клинические исследования показывают, что заболеваемость туберкулезом у пациентов с ревматоидным артритом, получающих лечение ингибиторами TNF, в четыре раза выше, чем у пациентов, не получающих лечение ингибиторами TNF. Мета-анализ показал, что риск повторного возникновения ТБ в 4,68 раза выше у пациентов, использующих ингибиторы TNFα в различных клинических ситуациях, чем у неиспользующих [1]. Частота возникновения ТБ варьируется между различными типами антагонистов TNFα, при этом вероятность возникновения ТБ у моноклональных биологических препаратов выше, чем у ингибиторов рецепторов, с вероятностью 136/100 000 пациенто-лет и 144/100 000 пациенто-лет у инфликсимаба и адалимумаба, соответственно, по сравнению лишь с 39/100 000 пациенто-лет у ингибитора рецепторов этанерцепта. Причина в том, что в механизме ингибирования трансмембранных TNF-связывающих клеток ингибиторами TNF, этанерцепт не имеет комплемент-зависимого цитотоксического эффекта и контрсигнального эффекта, а антитело-зависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность слабая, что с меньшей вероятностью вызывает лизис клеток, и ингибирование слабое, поэтому частота возникновения узелков низкая [2]. Кроме того, ингибиторы TNFα могут вызывать нетуберкулезный микобактериоз, и Shimizu et al [3] сообщили о случае плеврита, вызванного ингибиторами TNFa, возбудителем которого была Mycobacterium avium. В данном случае у пациента был туберкулез, вызванный инфликсимабом (торговое название класса грамм). Характеристики этого случая туберкулеза включали: обширные туберкулезные поражения, накапливающиеся в легких, грудном отделе позвоночника и лимфатических узлах; низкая эффективность лечения; сопутствующая бактериальная инфекция. Все эти факторы были сочтены связанными со снижением иммунитета пациента после применения биологических агентов. Heiko et al [4] глубоко изучили иммунологический механизм развития ТБ у этого пациента и обнаружили, что ингибиторы TNFα вызывали снижение антиген-специфических эффекторных CD8+ Т-лимфоцитов и снижение антимикробной жизнеспособности, что может быть ключевым механизмом нарушения иммунитета хозяина. ключевой механизм. 1.3 Проблемы, на которые следует обратить внимание при использовании биологических агентов Биологические агенты в настоящее время широко используются в лечении ревматических заболеваний, таких как ревматоидный артрит и анкилозирующий спондилит, псориаз и воспалительные заболевания кишечника [5-7]. Однако ингибиторы TNFα подобны обоюдоострому мечу, который может вызвать инфекционные заболевания при лечении аутоиммунных заболеваний. Побочные реакции на ингибиторы TNFα, вызывающие туберкулез, должны учитываться при их применении. У таких пациентов перед применением биологических агентов необходимо тщательно оценить пользу риска и пройти скрининговые процедуры [8]. IGRA более специфичен, чем кожный тест PPD, поскольку в нем используются антигены ESAT-6 и CF-10, которые присутствуют в M. tuberculosis, но не в БЦЖ, для стимуляции моноцитов и выявления выработки выделяемого ими IFNγ. Наличие активной или латентной туберкулезной инфекции требует противотуберкулезного лечения перед использованием биологических агентов, так как это снижает риск развития активного туберкулеза у тех, кто их использует [9]; при использовании биологических агентов тщательно выбирается тип агента, а использование ингибиторов рецепторов предпочтительнее с точки зрения снижения побочных эффектов и профилактики туберкулеза; если туберкулез возникает после использования биологических агентов, необходимо немедленно прекратить использование биологических агентов и как можно скорее разработать рациональный план. Сильное противотуберкулезное лечение. Согласно руководству по применению биологических препаратов [10], пациенты с туберкулезом, вызванным применением антагонистов TNFα, могут возобновить лечение биологическими препаратами после окончания противотуберкулезного курса. Однако в другой литературе [11] говорится, что активный туберкулез, возникший во время терапии антагонистами TNFα, не может быть противопоказанием для возобновления биологической терапии до окончания противотуберкулезного курса, особенно у пациентов, которые имели хорошие результаты противотуберкулезной терапии в течение не менее 2 месяцев, но у которых произошел рецидив основного аутоиммунного заболевания. 1.4 Перспективы исследований Существует еще много фундаментальных и клинических вопросов, связанных с TNFα-индуцированным ТБ, которые необходимо изучить. Например, внедрение более чувствительных и специфических иммунологических тестов для диагностики скрытой туберкулезной инфекции у таких пациентов, оптимизация схемы и курса профилактической химиотерапии у пациентов с основной туберкулезной инфекцией, лучшее время для повторного введения биопрепаратов после противотуберкулезного лечения у пациентов, получающих биопрепараты, и изменения в клеточном иммунитете у пациентов, получающих биопрепараты, заслуживают дальнейшего изучения. 1.5 Гуманистические выводы из этого случая Такие случаи могут также принести нам некоторые гуманистические выводы. В последние годы отношения между врачом и пациентом в Китае были напряженными, возникали споры и даже уголовные дела. Случаи убийства врачей в Китае даже привлекли внимание известного международного журнала Lancet. Одним из обвиняемых по делу 2012 года в Харбинском медицинском университете был пациент с анкилозирующим спондилитом, у которого после применения аналогов развился туберкулез. Пациенты с туберкулезом, вызванным антагонистами TNFα, часто имеют сложный, финансово затратный и зачастую недостаточно леченый характер. Управление туберкулезом в Китае осуществляется в рамках централизованной системы, и лечение туберкулеза и обязательного спондилита часто проводится не в одном медицинском подразделении, поэтому пациентам приходится ездить на лечение и обратно. Без надлежащего медицинского обеспечения плохое общение между врачами и пациентами может легко привести к спорам между врачами и пациентами и даже к криминальным трагедиям. Призывая к улучшению медицинской среды, было бы полезно усилить процесс информированного согласия, улучшить концепцию обслуживания, извлечь уроки из несчастных случаев и приобрести страховку от несчастных случаев для врачей, чтобы предотвратить споры между врачом и пациентом. Некоторые авторы [12] особо подчеркивают важность сосредоточения внимания на каждой детали консультаций и лечебных мероприятий, чтобы избежать споров между врачом и пациентом. В данном случае врачебный и сестринский персонал отделения уделял большое внимание общению с пациентом и членами его семьи, старался дать информированное согласие на применение противотуберкулезных препаратов, хирургическое вмешательство и другие диагностические мероприятия, а также прогноз пациента, уделял особое внимание экономии на здоровье при применении лекарств и прилагал все усилия, чтобы быть внимательным и скрупулезным при консультировании и лечении. Отделение туберкулеза, отделение ортопедии и отделение ревматологии сотрудничают друг с другом, чтобы предоставить пациентам как можно больше возможностей для консультаций и направлений. После всех этих усилий диагностика и лечебные мероприятия были одобрены пациентом и его семьей, и пациент окончательно излечился от туберкулеза. Из этого случая видно, что укрепление связи между врачом и пациентом и междисциплинарное медицинское сотрудничество — это ключ к предотвращению споров между врачом и пациентом.